סיומו של ניסיון העקידה נושא עמו הבטחה אלוהית מרחיקת לכת. לאחר עמידתו של אברהם במבחן האמונה העליון, מעניק לו ה' ברכה אוניברסלית החורגת מגבולות משפחתו המצומצמת, ומעצבת את הייעוד הרוחני של העולם כולו ואת מערכת היחסים העתידית בין צאצאיו לבין אומות העולם.
ההבטחה וְהִתְבָּרְכוּ בְזַרְעֲךָ מתפרשת במספר אופנים מרכזיים. גישה אחת רואה בכך ברכה של מודל לחיקוי: זרעו של אברהם יהפוך לסמל הברכה האולטימטיבי, עד כדי כך שכל עמי העולם יתלו את ברכתם בהם, ויתפללו לה' שיברך אותם כשם שבירך את זרע אברהם, מתוך רצון להיות דומים להם [רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. גישה שניה רואה בכך ייעוד של מנהיגות רוחנית. הברכה תתממש כאשר כל העמים יקראו בשם ה' ויעבדו אותו יחד כשכם אחד. השכר של אברהם הוא שצאצאיו ישמשו כנביאים וכמורי דרך רוחניים לאומות העולם, אשר ישתדלו להידמות להם [ספורנו]. מנגד, יש המפרשים כי מדובר בברכה עצמאית ונפרדת, המבטיחה שעם ישראל ישא חן וחסד מיוחדים בעיני אומות העולם, עד שיתברכו בהם [העמק דבר].
באשר למילה עֵקֶב, רוב הפרשנים מסכימים כי משמעותה היא שכר או תמורה המגיעים באחרית הדבר. ההסבר הלשוני לכך הוא ציורי: כשם שהעקב נמצא בסופו של גוף האדם, כך השכר מגיע בסופו של המעשה [רד"ק, הכתב והקבלה, ביאור יש"ר, מחוקקי יהודה]. פירוש לשוני נוסף קושר את המילה למושג "שביל" או מסלול הליכה, במשמעות של סיבה ותוצאה – "בשביל" או "בגלל" [הכתב והקבלה].
מנקודת מבט רעיונית, מוסבר כי האדם הצדיק אינו משרת את ה' מתוך ציפייה לשכר או לפיצוי, שכן עבודת ה' היא הרווח הגדול ביותר בפני עצמו. לכן, הברכה מגיעה "על עקבו" של המעשה – כתוצאה טבעית ובלתי מכוונת של עשיית החובה מצידו של אברהם. יתרה מכך, בעוד שבשעת העקידה אברהם ניצב בודד לחלוטין בציות שלו לה', הרי ש"בעקב" – כלומר בתוצאה הסופית והרחוקה של אותו ציות בודד – תצעד לבסוף האנושות כולה בעקבות מסלול הברכה של צאצאיו [רש"ר הירש]. פרשנות שונה לחלוטין דורשת את המילה כרמז עתידי, לפיו אומות העולם עתידות להיות נדושות תחת עקב רגליהם של זרע אברהם [שפתי כהן].
הפסוק חותם בסיבה לברכה: אֲשֶׁר שָׁמַעְתָּ בְּקֹלִי. לכאורה, מדובר בציות הכללי של אברהם לציווי העקידה ולכל מאמרי ה' בעבר [רד"ק]. אולם, יש המעמיקים במשמעות ה"שמיעה". שמיעה בקול ה' אינה רק ציות עיוור, אלא הבנה, דיוק וירידה לעומק דעתו של הציווי האלוהי [העמק דבר].
כאן עולה השאלה מדוע ה' מציין שוב את סיבת השכר, לאחר שכבר אמר קודם לכן "יען אשר עשית את הדבר הזה". התשובה טמונה בטיב ה"שמיעה" של אברהם: הציווי המקורי "והעלהו שם לעולה" היה בעל כפל משמעות מכוון. ניתן היה להבינו לקולא – רק להעלות את יצחק למזבח ולהחשיבו כקרבן, או לחומרא – לשחוט אותו בפועל. כוונת ה' הייתה רק לנסות את אברהם ולאפשר לו את ההבנה המקלה, אך אברהם, מתוך אהבתו העצומה ויראתו, בחר להחמיר על עצמו ולהתכונן למעשה בפועל. הברכה הייחודית הניתנת כאן אינה על עצם המעשה, שכבר תוגמל בפסוקים הקודמים, אלא מוענקת במיוחד על האופן שבו אברהם שמע ופירש את הציווי, ובחר מיוזמתו בדרך המחמירה והמסורה ביותר [הכתב והקבלה].