איוב מציג טענה נוקבת כלפי הנהגתו של ה' ומעלה תהייה על היחס הדקדקני שהוא זוכה לו. הוא מתאר מצב שבו ההשגחה האלוהית אינה משמשת להגנה, אלא מהווה הקפדה חמורה ורצופה שאינה מותירה מקום לסליחה.
המילה וּשְׁמַרְתָּנִי מתפרשת בכמה אופנים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שה' שם את עינו על איוב באופן בוחן וקפדני, אינו מעלים עין מחטאיו, ושומר עליו רק כדי לראות את עוונו ולמצות עמו את הדין [רש"י, רמב"ן, ביאור שטיינזלץ]. המשך ישיר לתפיסה זו מפרש את ה"שמירה" ככליאה ממשית – ה' מחזיק את איוב במאסר ובמשמר של ייסורים ומכאובים מתמשכים, ועדיין אינו מנקה אותו מכתם החטא [רלב"ג, מצודת דוד].
מנגד, יש הרואים במילה וּשְׁמַרְתָּנִי ביטוי להשארתו של איוב בחיים, אך מסיקים מכך מסקנות שונות. גישה אחת מציפה קושיא תיאולוגית: ה' ידע שאיוב יחטא עוד בטרם נברא, ובכל זאת ברא אותו. גם לאחר שחטא, ה' שמר על רוחו ולא סילק ממנו את השגחתו. לאור זאת, איוב תמה מדוע עתה ה' מסרב לנקות אותו, ונותן לחטא להחריב את קיומו – הרי דבר לא השתנה מאז שה' ידע מראש על החטא [מלבי"ם]. גישה אחרת מסבירה כי בשל יוקר הנפש האנושית, ה' אינו מעניש מיד אלא ממתין באורך רוח עד עת הקץ. לפי פירוש זה, המילים וּמֵעֲוֺנִי לֹא תְנַקֵּנִי אינן דרישה למחיקה מוחלטת של החטא, אלא בקשה שה' לא יעזוב אותו לחלוטין, אלא ינהג בו ברחמים ובחמלה כיוצר החס על מעשה ידיו [תקות אנוש].
נקודת מבט ייחודית מציגה את השארתו של איוב בחיים כשורש הטרגדיה. לפי תפיסה זו, איוב טוען כי בתחילה חטא רק בשוגג. ה' שמר את נפשו בגופו כדי למרק ולכפר על חטא זה, אך מטרה זו הוחמצה. עצם השארתו בחיים כשהוא סובל ייסורים הובילה אותו לחטוא במזיד ולהטיח דברים כלפי מעלה. התוצאה היא שכעת הוא אינו יכול להתנקות מעוונו, והיה מוטב לו מת מיד וחטאו היה מתכפר, מאשר לחיות ולהעצים את חטאיו [אלשיך].