במקום שבו בני אדם רגילים היו ממהרים להגן על שמם הטוב ולהשיב למבקריהם, מתגלה דמותו הייחודית של מנהיג ישראל. בעת שאחיו הקרובים מדברים בו סרה, שתיקתו אינה נובעת מחוסר יכולת לענות, אלא מתוך תכונת נפש עמוקה ונדירה המגדירה את מהותו.
המילה עָנָו מתפרשת כתיאור לאדם שפל וסבלן [רש"י]. עם זאת, הפרשנים מדגישים כי ענוותנותו של משה לא נבעה מחוסר מודעות לערכו, מחולשה גופנית או מעוני. משה היה מודע היטב לגדולתו ולמעלותיו, אך ייחס את כולן לה', מתוך אמונה שאילו אדם אחר היה מקבל את אותן מתנות רוחניות, הוא היה מגיע להישגים גבוהים אף יותר [חומש קה"ת, הכתב והקבלה]. השראת השכינה על משה מדגישה את עוצמת ענוותנותו, שכן ענווה אצל אדם חלש ודל היא טבעית, אך ענווה אמיתית אצל אדם גיבור, עשיר וחכם היא מעלה נדירה וגדולה מאין כמוה [תורה תמימה]. משה ביטל את רצונו לחלוטין מפני רצון ה', התנהג ללא כל חשש לכבודו האישי, וראה כל אדם מישראל כיקר וחשוב ממנו [רש"ר הירש, העמק דבר, הכתב והקבלה].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמשה מעולם לא חיפש שררה על אחיו, לא התגאה בנבואתו ולא נהג בהתנשאות. למעשה, דווקא ענוותנותו המוחלטת היא זו שהטעתה את מרים ואהרן; מכיוון שמשה התנהג כאחד האדם ולא הבליט את מעלתו, הם לא שיערו את ההבדל העצום בין נבואתם לנבואתו [רש"ר הירש]. כאשר אחיו דיברו בו, ואף עשו זאת בפומבי ובפניו, משה שמע את הדברים אך כבש את תגובתו וסבל את העלבון בשתיקה, דבר הקשה במיוחד כאשר הפגיעה מגיעה מצד בני משפחה קרובים [רמב"ן, חתם סופר, אם למקרא].
הסיבה העמוקה לשתיקתו של משה נובעת מפרדוקס שורשי: כדי להתנצל ולהסביר את מעשיו, היה על משה להצהיר כי דרגתו הנבואית גבוהה משל כל שאר הנביאים ודורשת פרישות מיוחדת. אולם, אדם שהוא עניו באמת אינו מסוגל להעיד על עצמו שהוא הגדול מכולם. לכן, עצם ענוותנותו היא שמנעה ממנו להשיב למבקריו ולהעמידם על טעותם [אור החיים, מלבי"ם, אלשיך]. משום שמשה סירב להילחם את מלחמתו ולתבוע את עלבונו, נאלץ ה' להתערב באופן פתאומי ולתבוע את כבודו של משה בעצמו [רמב"ן, הטור הארוך, בכור שור]. התערבות זו של ה' לא נועדה רק כדי למנוע את צערו של משה, שהרי משה ממילא לא נפגע מחסרון כבוד, אלא כדי להבהיר לעולם את האמת המוחלטת על עוצמת נבואתו, שהיא יסוד התורה [העמק דבר].
הכתוב מוסיף את המילה מְאֹד כדי ללמד שבעוד שבשאר תכונות הנפש על האדם לבחור בדרך האמצע, במידת הענווה עליו לנטות לקצה האחרון ולהתרחק מכל שמץ של גאווה [רבנו בחיי].
באשר לביטוי מִכֹּל הָאָדָם, קיימת מחלוקת לגבי היקף ענוותנותו של משה בהשוואה לאבות האומה. יש הסבורים כי משה היה עניו מכל אדם בדורו, אך לא יותר מהאבות, שכן הם נאלצו לעבוד קשה יותר כדי לשבור את יצרם ולזכך את מידותיהם, בעוד שמשה נולד עם טבע מזוכך שירש מהם [צפנת פענח, חתם סופר]. לעומתם, פרשנים אחרים טוענים כי משה עלה במעלתו גם על האבות, ואפילו על אברהם [שפתי כהן].
התוספת אֲשֶׁר עַל־פְּנֵי הָאֲדָמָה באה למעט את העליונים, ולהדגיש שמשה היה עניו בהשוואה לשוכני הארץ [רבנו בחיי]. ביטוי זה רומז גם לכך שאפילו ביחס לאנשים העניים והשפלים ביותר, שאין להם קורת גג והם יושבים פשוטו כמשמעו על האדמה, משה היה עניו ושפל רוח יותר מהם [אדרת אליהו]. אף על פי שמשה היה קרוב לשמים ולעולמות העליונים, הוא החשיב את עצמו פחות מכל שוכני הארץ [אלשיך], והתנהג כאדם שאינו חי עוד בעולם הזה, אלא כמי שמת ואינו מרגיש שום רצון לכבוד או צער על העדרו [העמק דבר].