מערכת היחסים הממונית והרוחנית שבין האדם לבין הכהן זוכה בפסוק זה להגדרות משפטיות מדויקות. הכתוב משרטט את גבולות הבעלות על הקדשים, ומגדיר מה נשאר ברשות הישראלי, מהן זכויותיו בעת מסירת המתנות, ומהו התוקף של נתינתן לכהן.
וְאִישׁ אֶת־קֳדָשָׁיו לוֹ יִהְיוּ. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שחלק מן הקדשים אינם מיועדים למסירה לכהנים, אלא נשארים בבעלותו הבלעדית של האדם המקדיש. מדובר בקדשים כגון מעשר שני, נטע רבעי, מעשר בהמה וקורבנות שלמים, אשר מותרים לבעלים עצמם למרות שהם מוגדרים כקודש [רמב"ן, הכתב והקבלה, מלבי"ם, הטור הארוך, מיני תרגומא]. מנגד, יש המפרשים צירוף זה כמתייחס באופן ספציפי למעשר [אוהב גר, נתינה לגר].
נוסף על כך, הפרשנים מסכימים כי גם בקדשים שחובה לתת לכהן (כמו תרומות ומעשרות), התורה מעניקה לאדם זכות הנקראת "טובת הנאה". כלומר, זכות הבחירה נתונה אך ורק לבעלים להחליט לאיזה כהן ייתן את מתנותיו. הכהנים אינם יכולים לדרוש את הקדשים הללו בכוח או ליטול אותם בזרוע מן הגרנות, שכן אין להם תביעה ישירה על הרכוש עד שהבעלים יבחר בהם [רש"י, ספורנו, אבן עזרא, שד"ל, תורה תמימה, רש"ר הירש, ביאור שטיינזלץ, העמק דבר]. יתרה מזאת, הבעלים רשאי אפילו לקבל תמורה כספית קטנה מאדם אחר כדי להעניק את המתנה לכהן מסוים, כגון לנכדו של אותו אדם, ואין לכהן אחר רשות לקחת זאת [מזרחי, שפתי חכמים].
אִישׁ אֲשֶׁר־יִתֵּן לַכֹּהֵן לוֹ יִהְיֶה. ברגע שהאדם בחר כהן ומסר לו את הקודש, הבעלות עוברת לחלוטין לידי הכהן המקבל. מאותו רגע, הבעלים אינם יכולים להתחרט או להפקיע את הקודש מידו, וכן אף כהן אחר אינו יכול לערער או לחלוק עמו במתנה זו [ספורנו, שד"ל, צפנת פענח, ביאור שטיינזלץ]. כלל זה תקף גם במקרים מורכבים: אם אדם נתן כסף לאנשי משמר הכהונה בבית המקדש עבור קורבן, ומת לפני שהקורבן הוקרב, יורשיו אינם יכולים להוציא את הכסף מידי הכהנים [תורה תמימה]. עם זאת, במקרה של פדיון הבן, אם האב הקדים ונתן לכהן את כסף הפדיון לפני שהתינוק הגיע לגיל שלושים יום, והתינוק נפטר בתוך תקופה זו, על הכהן להחזיר את הכסף. אך אם התינוק נפטר לאחר שלושים יום, הכסף נשאר בידי הכהן [חזקוני, צפנת פענח, מלבי"ם].
הלכה נוספת הנלמדת מפסוק זה נוגעת לכהן עצמו: כהן המביא קורבנות אישיים למקדש רשאי להקריב אותם בעצמו ולשמור לעצמו את בשר הקורבן ועורו, והוא אינו מחויב למסור אותם לאנשי משמר הכהונה שעובדים באותו שבוע [בכור שור, חזקוני, תורה תמימה, מלבי"ם].
מעבר להלכות הממוניות, הפרשנים שואבים מהפסוק לקחים אגדיים ומוסריים על טבע האדם ומידת הביטחון בה'. אדם שעינו צרה והוא מעכב את מעשרותיו אצלו, נענש במידה כנגד מידה. התורה אומרת עליו לוֹ יִהְיוּ – בסופו של דבר השדה שלו יצמיח רק עשירית מיבולו הרגיל (כשיעור המעשר שניסה להרוויח לעצמו), או שהוא ירד מנכסיו עד שיזדקק בעצמו לקבל מעשר עני מן הבריות [רש"י, תורה תמימה, צאינה וראינה]. מאידך, אדם שנותן את מתנותיו לכהן בעין יפה, סופו שיתעשר ויראה ברכה רבה [תורה תמימה, צאינה וראינה].
סמיכותו של פסוק זה לפרשת סוטה המופיעה מיד לאחריו אינה מקרית. אדם שמונע את מתנות הכהונה מתנהג בקמצנות, וסופו שאשתו תשטה עליו והוא ייאלץ להביאה אל הכהן בנסיבות טרגיות של בדיקת הסוטה [רש"י, חתם סופר]. כמו כן, מי שמשהה את קורבנות הנשים ואינו דואג להקריבם בזמן, נחשב כאילו פגע בהן [קיצור בעל הטורים].
ברובד הרוחני והפנימי, נתינת הקדשים מסמלת את עבודת ה' לשמה. כאשר האדם מקיים מצוות ולומד תורה ללא כוונה לקבל פרס, אלא כמתנה לה', הוא זוכה לאסוף את ניצוצות הקדושה השייכים לשורש נשמתו, ובכך משלים את ייעודו הרוחני [פני דוד, נחל קדומים].