ליבו של האדם הוא מרכז הווייתו, המלך השולט בגוף ובנפש, ועל כן הוא דורש את רמת האבטחה הגבוהה ביותר. המילים מִכָּל מִשְׁמָר מורות כי יותר מכל דבר אחר בעולם שדורש שמירה, על האדם להקפיד על שמירת ליבו [אבן עזרא, מצודת דוד, עמנואל הרומי]. הפועל נְצֹר מצביע על שמירה מעולה, מתמדת וללא כל הסח הדעת, שכן הלב הוא כלי יקר ועדין שעלול להיפגם כהרף עין, וכל פגם קטן בו עלול להתפשט במהירות ולהרוס את הכל [אלשיך].
הפרשנים מציגים גישות שונות לגבי מהותה של שמירה זו, המשלימות זו את זו. גישה אחת מתמקדת במישור המעשי, ומפרשת כי יש להישמר מלעבור על כל מצוות לא תעשה שבתורה, בין אם מדובר בעבירה קלה או חמורה [רש"י, אבן עזרא]. גישה שנייה, המקובלת על רוב הפרשנים, מדגישה את המישור הפנימי והמוסרי: יש לשמור את הלב מהרהורי עבירה, ממחשבות של עוון ומכוונה להרע [אבן עזרא, מצודת דוד, עמנואל הרומי]. לפי תפיסה זו, הטהרה הפנימית של הלב והמצפון היא העיקר, ואף עולה בחשיבותה על המעשה החיצוני, שכן ה' בוחן את האדם בראש ובראשונה על פי כוונת ליבו [מלבי"ם]. לצד זאת, ישנה גישה עיונית הרואה בלב את משכן השכל האנושי. לפי גישה זו, השמירה היא אינטלקטואלית – על האדם להגן על שכלו שלא ייאסר בכבלי התאוות החומריות, ושלא יושפע מדעות כוזבות, שגיאות ואמונות שקר המונעות ממנו לראות את האמת [רלב"ג, עמנואל הרומי].
הסיבה לאזהרה החמורה טמונה בסוף הפסוק: כִּי מִמֶּנּוּ תּוֹצְאוֹת חַיִּים. הלב הוא מקור החיות, וממנו יוצאים החיים [ביאור שטיינזלץ, מלבי"ם]. ממש כשם שהלב הוא המלך הפיזי המחלק את הדם והחיות לכל איברי הגוף, כך מבחינה רוחנית הוא המקור שמחלק את הרצון והמחשבה לקיים מצוות לכל אחד מאיברי האדם [אבן עזרא, אלשיך].
השימוש בלשון רבים במילה תּוֹצְאוֹת, מרמז על כך ששמירת הלב מעניקה לאדם שני סוגים של חיים: חיי הגוף בעולם הזה, שבהם האדם זוכה להשגחת ה' וניצל מפגעים בזכות התנהגות מוסרית וישרה, וחיי הנפש הנצחיים בעולם הבא, המושגים על ידי מחשבות טהורות ודבקות בחכמה [אלשיך, עמנואל הרומי, אמרי דעת]. מנגד, כאשר האדם מכניס לליבו מחשבות עוון או דעות משובשות, הסטייה והסילוף שנוצרים בו הופכים למקור של פורענויות, ומובילים בסופו של דבר למוות ולעונש רוחני [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד, עמנואל הרומי].