מזמור זה הוא שיר הודאה עמוק שבו האדם קורא לכל חלקי ישותו, החומריים והרוחניים, לשבח את ה'. הפרשנים נחלקו לגבי הרקע המדויק לאמירתו. יש שרואים בו שירת הודיה אישית של דוד המלך על הטוב שה' גמל עמו [מאירי]. גישה אחרת מציעה כי דוד אומר זאת על לשון חסידי ישראל בגלות, המודים לה' על כך שהוא משאיר אותם בחיים בין אויביהם ומייחלים לגאולה [רד"ק, מאירי]. זווית נוספת רואה בפסוק ביטוי להכרת הטוב הייחודית של דוד על עצם קיומו, שכן אלמלא חסד ה' הוא היה נולד נפל. דוד מודה לה' על שזכה לתקן את נפש אדם הראשון, ועל כך ששושלתו נותרה טהורה ללא פגם, בניגוד לאבות האומה שמהם יצאו גם צאצאים כעשו וישמעאל [אלשיך].
הקריאה של דוד לנפשו לברך את ה' מקפלת בתוכה את כל מסע חייו של האדם. חמש פעמים מופיעה הקריאה "ברכי נפשי" במהלך המזמור, והן מכוונות כנגד חמישה "עולמות" או שלבים שבהם האדם חי לאורך שנותיו – החל מהיותו עובר במעי אמו, דרך יציאתו לאוויר העולם והתבוננותו בבריאה, ועד ליום מותו. בכל אחד משלבים אלו, האדם נקרא לומר שירה ולהודות לבוראו [רש"י, תורה תמימה].
הפסוק מחלק את השבח לה' לשני רבדים: הרוחני והגופני. המילה נפשי מכוונת לנשמה העליונה והרוחנית, שהיא חלק אלוה ממעל. הנשמה מודה לה' על שנתן לה את היכולת וההבנה להשיג את כבודו, לקיים את תורתו ולדבוק באמונה [אבן עזרא, מלבי"ם, מאירי]. לעומתה, המילה קרבי מתייחסת למה שנמצא בתוך האדם, כלומר לאיברים הפנימיים כמו הלב והכליות, או לגוף החומרי כולו [רד"ק, מצודת ציון, שטיינזלץ]. הגוף משמש ככלי וכלבוש לנפש, והוא מודה לה' על השלווה והקיום הפיזי המאפשרים לו לסייע לנפש להתעלות [מאירי, מלבי"ם].
הפרשנים מצביעים על הבחנה דקה ומעניינת בפסוק בין האופן שבו הנפש מברכת לאופן שבו הגוף מברך. הנפש, בהיותה ישות רוחנית וגבוהה, מסוגלת להשיג את הבורא בעצמו, ולכן נאמר עליה שהיא מברכת "את ה'". לעומת זאת, הגוף החומרי אינו יכול להשיג את ה' באופן ישיר, אלא רק להכיר אותו מרחוק, דרך שמעו ופרסומו בעולם. משום כך, האיברים הפנימיים מברכים רק את שם קדשו [אבן עזרא, מלבי"ם].
אף שהפועל בָּרְכִי מופיע רק בתחילת הפסוק, הוא משרת את שני חלקיו, כאילו נכתב: "ברכי נפשי את ה', וברכי כל קרבי את שם קדשו" [אבן עזרא]. כמו כן, למרות שהגוף נוצר לפני הנפש מבחינה כרונולוגית, הפסוק מקדים את תהילת הנפש לתהילת הגוף, וזאת כדי להדגיש את מעלתה הרוחנית העליונה ואת היותה העיקר באדם [מאירי, אבן עזרא].