מזמור זה מהווה קריאה גדולה לעורר את הלבבות להודות לה' ולשבחו על נפלאות המציאות [המאירי]. הפסוק בנוי במתכונת של שירת מקהלה, שבה המשורר קורא את תחילת המשפט, והקהל עונה לו במקצב קבוע [ביאור שטיינזלץ]. במסורת חז"ל זכה המזמור לכינוי "הלל הגדול", משום שהוא מתאר כיצד ה' יושב ברומו של עולם וזן את כל הבריות [תורה תמימה].
בקריאה הוֹדוּ, פונה המשורר לישראל [אבן עזרא] ומצווה עליהם להכיר תודה על הטובות שקיבלו [מלבי"ם]. הסיבה להודאה היא כִּי טוֹב, שכן ה' הוא סיבת המציאות כולה, והמציאות עצמה היא טובה [המאירי]. יתרה מכך, התואר "טוב" ראוי באמת רק לה'. בעוד שמלך בשר ודם מטיב לעמו מתוך אינטרס וצורך בנתיניו, ה' מטיב לעולם בחסד מוחלט וללא כל צורך עצמי [אלשיך]. במישור הרוחני, טובו של ה' מתבטא בכך שהוא נותן לאדם את הכוח והעזר ללמוד תורה ולקיים מצוות בעולם הזה, שכן ללא עזרתו האדם לא היה יכול לעשות זאת [חומת אנך].
החלק השני של הפסוק, כִּי לְעוֹלָם חַסְדּוֹ, משמש כפזמון חוזר המלווה כל אחד מעשרים ושישה העניינים הנידונים במזמור, במטרה להעצים את השבח [רד"ק]. משמעות הביטוי היא שחסד ה' הוא תמידי ואין לו הפסק [רד"ק], ובניגוד לחסדם החולף של בני אדם, חסדו של ה' מתקיים לנצח [מצודת דוד]. חסד נצחי זה הוא המקיים וממשיך את המציאות בכל רגע [המאירי], והוא פועל ללא הרף בין אם ה' מנהיג את עולמו בדרך הטבע ובין אם בדרך של נסים ונפלאות [מלבי"ם]. השפע האלוהי מוענק תמיד, ללא תלות בזמנים השונים או בשמות ההנהגה האלוהית [אלשיך]. לבסוף, חסד זה נמשך גם לעולם הבא, שם משלם ה' לאדם שכר שלם על מצוותיו, כאילו עשה אותן בכוחו שלו לבדו [חומת אנך].