בקשתו של האדם מאת ה' כוללת תפילה להגנה מפני כוחות הרסניים, פיזיים ורוחניים כאחד, המאיימים לערער את יציבותו ואת קרבתו לבורא.
ברמת הלשון, המילה תְּבוֹאֵנִי משמעותה הפשוטה היא "תבוא אליי" [רד"ק], אך הניסוח הייחודי מצביע על כך שהגאווה אינה רק גורם חיצוני שמתקרב, אלא תכונה החודרת אל תוך הנפש פנימה [מלבי"ם]. השימוש בצמדים רֶגֶל ו-יַד נובע מכך שהאויבים צועדים ובאים ברגליהם, ונלחמים ופועלים בידיהם [רד"ק, אבן עזרא].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק עוסק בהגנה מפני אויבים בשר ודם. רֶגֶל גַּאֲוָה מתייחסת לאנשים יהירים הבאים להצר, להילחם ולהטריד [רד"ק, מצודת דוד, מאירי]. בהמשך לכך, הבקשה וְיַד רְשָׁעִים אַל תְּנִדֵנִי היא תפילה שהרשעים לא יעקרו ויגרשו אותו ממקומו ביד חזקה [מצודת דוד]. מטרת בקשה זו היא שהאויבים לא יפריעו לו להתבודד ולהתבונן בדרכי ה' [רד"ק], ושלא ימנעו ממנו לשהות בבית ה' [אבן עזרא].
לעומת הפירוש הפיזי, פרשנים אחרים רואים בפסוק מאבק פנימי ורוחני. לפי גישה זו, רֶגֶל גַּאֲוָה מסמלת סכנה של יהירות אישית. זוהי בקשה של האדם שלא יתגאה ויבעט בה' מתוך שפע של טובה [אלשיך], או אזהרה מפני גאווה אינטלקטואלית, שבה האדם חושב ששכלו מסוגל להשיג סודות אלוהיים שמעבר לגבולות תפיסתו [מלבי"ם]. החלק השני של הפסוק, וְיַד רְשָׁעִים אַל תְּנִדֵנִי, מתפרש כבקשה להגנה בתחום המעשה – שלא יושפע ממעשי הרשעים לפעול כמותם [מלבי"ם], או שהצלחתם ועושרם לא יגרמו לו להרהר אחר מידותיו של ה' ולסטות מדרך הצדק [אלשיך]. התכלית היא לשמור על קרבת ה' ללא סטיות, וששום גורם לא ירמוס את מעשיו הטובים [ביאור שטיינזלץ].
זווית שונה לחלוטין מעתיקה את משמעות הפסוק אל העולם הבא וזמן קבלת השכר. לפי פירוש זה, המשורר מבקש שרֶגֶל גַּאֲוָה של הרשעים לא תעמוד לצידו בעת חלוקת השכר לצדיקים, ושיַד רְשָׁעִים לא תזיז אותו ממקומו הראוי, כאשר יבוא לרשת את חלקו הכפול בטובה העתידית [רש"י].