כותרת המזמור קושרת אותו ישירות לאחד מרגעי ההישרדות הדרמטיים בחייו של דוד, ומשמשת בעת ובעונה אחת כציון היסטורי וכתחינה להצלה. פתיחה זו זהה לכותרות של שלושת הפרקים הקודמים בספר [ביאור שטיינזלץ].
הביטוי אַל תַּשְׁחֵת משמש כשמו של המזמור, ומבטא את מצבו של דוד שהיה קרוב למוות ולאבדון, ועל כן הוא מבקש רחמים על חייו [רש"י]. גישה משלימה רואה במילים אלו תפילה ישירה ובקשה שה' ימנע משאול להשחית אותו [מלבי"ם].
הרקע ההיסטורי מתואר במילים בִּשְׁלֹחַ שָׁאוּל וַיִּשְׁמְרוּ אֶת הַבַּיִת לַהֲמִיתוֹ. הפסוק מכוון למאורע שבו שלח שאול שליחים לשמור על ביתו של דוד במהלך הלילה כדי למנוע את בריחתו, במטרה להמית אותו בבוקר [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. באותו לילה, אשתו מיכל הבחינה בסכנה, אמרה לשומרים כי הוא חולה, והבריחה אותו בעד החלון [רש"י, מאירי]. דוד חיבר את המזמור כולו בעקבות אותה הצלה [מאירי].
הפרשנים מצביעים על ההשגחה האלוהית הנסתרת הטמונה בהשתלשלות אירועים זו. ה' פעל מבלי לבטל את בחירתו החופשית של שאול, ונתן בליבו את המחשבה לעכב את ההריגה עד לבוקר ולהסתפק בשמירה בלילה. עיכוב זה הוא שהעניק למיכל את השהות להבחין בדבר ולהציל את דוד. אילו שאול היה שולח את אנשיו להמית את דוד באופן מיידי ופתאומי, דוד לא היה יכול להינצל בדרך הטבע והיה זקוק לנס גלוי [אלשיך, חומת אנך].
מבחינת התוכן והמבנה, המזמור משקף את רצף האירועים: תחילתו עוסקת בהצלת דוד כאשר שאול הטיל עליו את החנית, המשכו מתמקד במארב הלילי סביב הבית המתואר בפסוק זה ובתפילתו של דוד להינצל מידם, וסופו מוקדש לקללת אויביו [מלבי"ם].