המשורר מוצא את עצמו מוקף בטבעת הדוקה של עוינות, כאשר איומים גלויים ומזימות סתר מתלכדים נגדו. הקושי מתעצם לנוכח זהותם המפתיעה של חלק מרודפיו והתחושה שהם פועלים מתוך ביטחון מלא שלא יישאו בעונש.
המילה לִי מתפרשת על ידי רוב המפרשים במשמעות של "עָלַי" או "בעבורי", כלומר האויבים מדברים אודותיו [רש"י, רד"ק, אבן עזרא, המאירי וביאור שטיינזלץ]. לעומת גישה זו, יש הסבורים כי האויבים מטיחים את דבריהם ישירות בפניו של המשורר [מלבי"ם].
ביחס לזהותם של וְשֹׁמְרֵי נַפְשִׁי, מתגלות כמה גישות מרכזיות. הגישה הראשונה מצביעה על בגידה עמוקה: אלו הם אנשים שהמשורר החשיב בעבר כאוהביו וכעוזריו, אך כעת הם חברו לאויביו ומתייעצים עמם [רד"ק, אבן עזרא]. גישה שנייה מפרשת את הביטוי במשמעות של אורבים, המצפים ומקווים תמיד למותו ולכליונו [ביאור שטיינזלץ, המאירי]. זווית נוספת מחלקת את הפסוק למאבק כפול: בעוד ש"אויבי" הם השונאים הפיזיים של הגוף, "שומרי נפשי" הם אויבים רוחניים הממתינים למותו כדי להיאחז בנפשו, ושני הכוחות הללו משתפים פעולה יחד [אלשיך].
הפעולה שבה הם נוֹעֲצוּ יַחְדָּו מבטאת התארגנות משותפת. בעוד שהאויבים מדברים בגלוי, מבקשי הנפש מתייעצים ורוקמים מזימות בסתר בינם לבין עצמם [מלבי"ם]. תוכן העצה המשותפת, כפי שמשתמע מהמשך המזמור, הוא טענתם כי ה' עזב את המשורר משום שכבר נכשל בחטא. מתוך כך, הם מסיקים שניתן לרדוף ולתפוס אותו ללא כל חשש מעונש אלוהי, שכן אין לו עוד מציל וגואל [רש"י, רד"ק, המאירי].