מזמור זה מהווה ביטוי עמוק של כאב וייאוש, ומשמש כמשל למצבה של אומת ישראל הסובלת בגלות הארוכה. הוא משמיע את קולו של אדם חולה ומיואש הזועק מפתחו של המוות, המייצג את האומה הגולה שאיבדה את עצמאותה ומפוזרת בין העמים, אך עדיין חשה את מכאוביה כגוף חי [רד"ק, מלבי"ם, מאירי]. עם זאת, יש המזהים דווקא בסיפור הצרות הללו פתח של תקווה; מתוך ההבנה שכשם שהתקיימו נבואות החורבן הקשות, כך מובטח שיתקיימו גם נבואות הגאולה והנחמה [אלשיך].
סביב חיבור המזמור וביצועו קיימת מערכת יחסים מורכבת בין האישים המוזכרים בו. גישה אחת מציעה כי בני קורח הם שחיברו את המזמור, והם מסרו אותו להימן כדי שישיר אותו על דוכן הלוויים במקדש [רש"י]. מנגד, יש הסבורים כי הימן הוא שחיבר את המזמור ומסר אותו לבני קורח כדי שישוררו אותו [רד"ק, אלשיך, מאירי]. דעה נוספת גורסת כי המזמור נמסר תחילה לראש המשוררים, וממנו הועבר ספציפית לידיו של הימן [מצודת דוד].
הפרשנים נחלקו באשר לזהותו של הֵימָן הָאֶזְרָחִי. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמדובר באדם משבט יהודה, מצאצאיו של זרח (ולכן נקרא "אזרחי"), שהיה ידוע כחכם גדול שחכמתו הושוותה לזו של שלמה המלך. לפי מסורת אחרת, הימן היה נכדו של שמואל הנביא, והתואר "אזרחי" ניתן לו משום שהיה כאזרח נכבד ובולט בקרב גילדת המשוררים, או משום ששם אביו היה אזרח [אבן עזרא, רד"ק].
הפסוק פותח במונחים מוזיקליים שלגביהם מציינים הפרשנים כי משמעותם המדויקת אבדה עם השנים [רד"ק], אם כי המילה לַמְנַצֵּחַ מכוונת לאדם העומד בראש צוות המנגנים [ביאור שטיינזלץ].
באשר למילה מָחֲלַת, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמדובר בשמו של כלי נגינה, אשר צליליו נועדו לעורר דאגה, בכי וצער [מצודת ציון, מאירי, ביאור שטיינזלץ], או בשמה של מנגינה מוכרת שהמזמור הושר על פיה [אבן עזרא]. פרשנים אחרים קושרים את המילה לשורש ח.ל.ה, ומסבירים כי היא רומזת לחוליו הפיזי של המשורר, או לאומה המשולה לחולת אהבה המעונה בייסורי הגלות [רש"י, אבן עזרא, מלבי"ם]. פירוש ייחודי קושר את המילה למושג מחילה, ומסביר כי המזמור נועד לעורר רחמים ומחילת עוונות [אלשיך].
את המילה לְעַנּוֹת מפרשים רוב הפרשנים במשמעות של הרמת הקול וזעקה רמה בשיר [אבן עזרא, מצודת ציון, מלבי"ם]. יש המדייקים כי מדובר בשירה הכוללת מענה ופזמון חוזר של קבוצת משוררים אחרת, כפי שנהוג בקינות [ביאור שטיינזלץ]. מאידך, יש הקושרים את המילה לשורש ע.נ.ה, ומסבירים כי מטרת הניגון היא להכאיב, להרעיד את לב השומעים ולענות את הנפש דרך סיפור הצרות [אלשיך, מאירי].
לבסוף, המילה מַשְׂכִּיל מתפרשת כשיר שנועד לעורר את הלבבות ומכיל בתוכו שכל טוב והבנה עמוקה על ייסורי האומה [מלבי"ם, מאירי]. פירוש ייחודי מציג את המונח כמתאר תהליך נבואי; בכל מקום שבו מופיעה מילה זו, הכוונה היא שהנביא קיבל את רוח הנבואה ומסר אותה לאדם אחר, שתפקידו היה לשמש כמתורגמן ולהשמיע את הדברים בקול רם בפני הקהל [רש"י].