תחושת בדידות תהומית ניצבת במרכזו של ביטוי זה, המשלב בין ניתוק חברתי מוחלט לבין תחושת מחנק וסגירות. המילים מתארות אדם שנותר עזוב לנפשו, מנודה מסביבתו, וכלוא במצב שאין ממנו מוצא.
הפרשנים מציעים מספר רובדי משמעות לזהותם של מְיֻדָּעַי, שפירושו מכריי ואוהביי [ביאור שטיינזלץ, מצודת ציון]. במישור האישי, ה' הקשה את לבם של אוהביו והפך אותם לאויבים [מצודת דוד]. הניתוק הוא כפול: החברים מתרחקים ואינם באים לבקרו, והוא עצמו אינו יכול ללכת אליהם [אבן עזרא, מלבי"ם]. בדידות זו מושווית למצבו של אדם הקבור בקבר, שנותר לבדו באפלה [מלבי"ם]. גישה אחרת תולה את הניתוק בקושי המציאות: מתוך צרות הגלות, כל אדם שקוע כל כך בסבלו האישי עד שאינו מסוגל להשגיח בצרת חברו, וכך נוצר ריחוק בין ידידים [רד"ק, מאירי].
במישור הלאומי, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי הפסוק מתאר את מצבם של ישראל בגלות מול אומות העולם. האומות, שבעבר הכירו את ישראל והעריכו אותם בזמן שישבו בארצם, התרחקו מהם כעת, וישראל הפכו למאוסים בעיניהן [רש"י, רד"ק, מאירי]. פירוש אלגורי ייחודי מזהה את המיודעים כמלאכים מיכאל וגבריאל, שהיו אמורים לשמור על ירושלים. ה' הרחיק אותם מתפקידם, והם אלו שהציתו את האש במקדש בזמן החורבן [אלשיך].
על המילים שַׁתַּנִי תוֹעֵבוֹת לָמוֹ מסבירים הפרשנים כי המשמעות היא: שמת אותי להיות מתועב ושנוא בעיניהם [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד]. יש המעירים כי המילה נדרשת כאילו חסרה בה האות כ', כלומר "כתועבות", והכוונה היא שהעמדת אותי אצלם כמו דבר מתועב ונמאס [אבן עזרא, מאירי].
סיומו של הפסוק, כָּלֻא וְלֹא אֵצֵא, מתאר מצב של חוסר אונים. רוב הפרשנים מפרשים זאת ככליאה ממשית בבית סוהר, או כתיאור מטאפורי של סגירות ומאסר בתוך מציאות הגלות שאין ממנה דרך מילוט [רש"י, רד"ק, מצודת דוד, מאירי]. מנגד, יש המפרשים את תחושת הכליאה כתוצאה של חולי קשה, המרתק את האדם למיטתו ומונע ממנו לצאת אל העולם [אבן עזרא].