המשורר מציג תמונה של בידוד מוחלט. מעבר לסבל האישי, הוא חווה ניתוק גמור מסביבתו התומכת, כאשר כל קרוביו ומכריו נעלמו מעולמו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים הִרְחַקְתָּ מִמֶּנִּי אֹהֵב וָרֵעַ מצביעות על נטישה חברתית בעת משבר. חבריו ואוהביו נמנעו מלבקר אותו ולנחם אותו בחוליו [אבן עזרא, מצודת דוד]. לעומת זאת, יש המציירים זאת באופן אקטיבי יותר, כאילו אימות ה' ופחדים מקיפים את המשורר כשומרים, ומונעים מכל אדם להתקרב אליו [מלבי"ם]. גישה זו מקבלת גם משמעות לאומית, לפיה המשורר מייצג את כנסת ישראל בגלות, הדומה לגוף חולה הגוסס בבידוד, מופרד משאר בני האדם וכלוא לבדו [מלבי"ם].
גישה רוחנית ופרדוקסלית מציעה כי המילים אֹהֵב וָרֵעַ אינן מתייחסות לבני אדם כלל, אלא לייסורים עצמם. לפי פירוש זה, המשורר דווקא חפץ בייסורים המביאים אותו לידי הכנעה ומקרבים אותו לה', והוא מצר על כך שה' הרחיק אותם ממנו [אלשיך].
בחלקו השני של הפסוק, המילה מְיֻדָּעַי מבוארת כחברים ואוהבים [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. הפרשנים מציעים מספר דרכים להבין את הצירוף מְיֻדָּעַי מַחְשָׁךְ:
ההסבר הנפוץ ביותר הוא שמכריו נעלמו באפלה, וכאילו הם נמצאים במקום חושך שבו אינו יכול לראותם [רד"ק, אבן עזרא, מצודת דוד, המאירי, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, ייתכן שהמשורר עצמו הוא זה שהפך לחושך בעיני מכריו, שכן מראהו השתנה והשחיר בעקבות החולי [המאירי]. זווית קודרת במיוחד מציעה כי החושך עצמו הפך לחברו היחיד; מרוב בידוד, הוא שוכן רק עם האופל והוא המכר היחיד שנותר לו [מלבי"ם].
מחלוקת פרשנית מעניינת סביב המילה מַחְשָׁךְ מתגלה בין רש"י לבין מסורת הקריאה. בעוד שרוב המפרשים מבינים את המילה כלשון חושך ואפלה, רש"י מפרש אותה מלשון מניעה וחידלון, כלומר שהמשורר נמנע והורחק ממכריו. על כך נמתחת ביקורת, שכן פירושו של רש"י מסתמך על קריאת המילה באות שׂי"ן שמאלית (מלשון חשׂך, מנע), בעוד שהמסורת מוכיחה שיש לקרוא אותה בשי"ן ימנית, במשמעות של חושך [מנחת שי].
בהמשך לגישתו הרוחנית, יש המפרשים כי מְיֻדָּעַי הם למעשה מלאכי הזכות שנבראו ממצוותיו של המשורר. כאשר ה' מרחיק ממנו את הייסורים, הוא מתקשה להגיע להכנעה רוחנית, וממילא אותם מלאכים נעדרים ונעלמים ממנו אל החושך [אלשיך].