זעקתו של המשורר עולה מתוך תחושת ייאוש עמוקה, כמי שמרגיש שאבד עליו הכלח ונמצא על סף המוות. טענתו המרכזית כלפי ה' היא כי הנסים, ההודיה והישועה שייכים לעולם החיים, ולא לעולם המתים.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי הדברים מהווים תחינה אישית או לאומית לישועה מיידית. המשורר מבקש שה' יעשה עמו חסד וירפא אותו בעודו בחיים [אבן עזרא], שכן הוא חושש שימות מרוב צרותיו הקשות [מצודת דוד]. במצב של מוות, הגוף הפיזי מאבד כל תחושה ואין לו כל תקווה בדרך הטבע [רד"ק, מאירי]. לכן הוא שואל בתמיהה הֲלַמֵּתִים תַּעֲשֶׂה־פֶּלֶא, כלומר, האם תמתין עם הנסים והנפלאות שהבטחת עד לאחר המוות [מצודת דוד, מלבי"ם].
בהמשך לכך, המילה רְפָאִים מתארת את המתים שוכני השאול, שמצבם נראה חסר כל תקווה [ביאור שטיינזלץ]. כינוי זה נובע מלשון חולשה ורפיון, שכן אלו אנשים שנחלשו על ידי מלאך המוות [מצודת ציון, מצודת דוד]. השאלה אִם־רְפָאִים יָקוּמוּ יוֹדוּךָ מחדדת את חוסר התוחלת שבהמתנה, ותוהה האם מי שכבר נקבר וגופו כלה יכול לקום ולהודות לה' לנצח [מלבי"ם]. במישור הלאומי, יש שראו בכך זעקה על מצב האומה בגלות, מתוך תהייה האם ה' יעשה נס רק לאחר שימותו בגלות [רד"ק], או לחלופין, ביטוי לביטחון בכך שה' עתיד לבטל את המוות ולהקים את חללי האויב לתחייה כדי שיודו לו [אלשיך].
מנגד, קיימת גישה רוחנית ואלגורית המפרשת את הדברים לא על מוות פיזי אלא על מצב ירוד מבחינה מוסרית. לפי פירוש זה, הֲלַמֵּתִים הם למעשה האנשים הרשעים, אשר גם בחייהם נחשבים כמתים, והמשורר תוהה האם ראוי לעשות להם נסים. בדומה לכך, רְפָאִים אינם שוכני הקבר, אלא משל לאומות העולם שריפו את ידיהם מעבודת ה' ומקיום התורה, וישנה תמיהה האם ייתכן שאומות אלו יקומו לפתע ויודו לה' [רש"י].