מזמור זה מהווה התבוננות עמוקה על חולשת האדם וקצור ימיו מול נצחיות הבורא. מתוך ההכרה בארעיות הקיום האנושי בעולם הזה, עולה בקשה ותחינה אל ה׳ שלא יעניש את בני האדם בחומרה כפי מעשיהם, אלא יעניק להם חסד ומחסה.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי תפלה למשה אכן חוברה על ידי משה רבנו. מסורת היא שדוד המלך מצא את התפילה הזו ושיבץ אותה בספר תהלים [רד"ק, מאירי, מצודת דוד]. מזמור זה פותח רצף של אחד עשר מזמורים המיוחסים למשה, אשר תוקנו כנגד אחת עשרה הברכות שבירך משה את שבטי ישראל לפני מותו [רש"י, מצודת דוד, מאירי]. הצירוף איש האלהים מעיד על מעלתו כנביא [רד"ק, מצודת דוד, מאירי]. ישנה דעה ולפיה המזמור יוחס ללוויים מבני משה, אך היא נדחית לטובת ההבנה הפשוטה שמשה עצמו הוא המחבר, שכן לשון הרבים בפסוק מתאימה למנהיג המתפלל בעד עמו [אבן עזרא, מאירי]. באשר לזמן אמירת התפילה, יש הסבורים כי היא נאמרה ביום הקמת המשכן, כבקשה להשראת השכינה על עם ישראל בזכות חסדי ה׳ [אלשיך].
במוקד הפסוק עומדת הקביעה כי ה׳ הוא מעון. הפרשנים מסכימים כי משמעות המילה היא מדור, מקום מחסה ומנוס [רש"י, רד"ק, מצודת ציון, מלבי"ם, מצודת דוד]. ה׳ מדומה למבנה מגן השומר על החוסים בו מפני זרם ומטר [מצודת דוד]. מתוך כך עולה השקפה עמוקה: ה׳ הוא מקומו של העולם, אך העולם אינו מקומו. השמים הפיזיים אינם מעוננו האמיתי, אלא ה׳ לבדו [רד"ק, אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. הסמיכות של המילה אתה למילה היית באה להדגיש כי אתה לבדך מהווה עבורנו מחסה [אבן עזרא].
ברובד הרוחני, ה׳ הוא המקור שממנו נחצבו הנשמות ואליו הן עתידות לשוב. טרם לידת האדם ולאחר מותו, נשמתו שוכנת בתוך המקור האלוהי שהוא מעונה האמיתי. לפיכך, החיים בעולם הזה והמוות אינם אלא שינוי מקום זמני של הנפש, בעוד שעצמותה הרוחנית נותרת נצחית וחוסה באל [מלבי"ם]. ברובד המעשי של ימי הגלות, השראת שכינה זו באה לידי ביטוי בבתי הכנסיות ובבתי המדרשות, המהווים משכן לנוכחות ה׳ [תורה תמימה].
ההכרזה כי ה׳ היה לנו למחסה בדור ודור מצביעה על הפער שבין הזמן החולף לנצח. בני האדם מתארחים בעולם לזמן קצר, דור הולך ודור בא, אך המעון האלוהי עומד יציב ואינו משתנה לעולם [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. ה׳ שימש כמחסה בעבר וישמש כך גם בעתיד [מאירי], עוד בטרם נברא העולם [רש"י]. לאורך ההיסטוריה, חסד זה הוא ששמר על קיום העולם בדורות של משבר, כדוגמת דור המבול ודור הפלגה, והוא שהגן על עם ישראל בשנות הגלות הקשות במצרים [אלשיך].