נבואת הפורענות מופנית כעת אל המעצמות הגדולות שהרעו לעם ישראל והחריבו את ארצו בתקופת בית ראשון [אברבנאל, מלבי"ם]. אף שבאותה עת אשור עודנה נחשבה לממלכה גדולה ומהוללת [ביאור שטיינזלץ], נגזר עליה חורבן מוחלט.
הנביא מצהיר כי ה' וְיֵט יָדוֹ עַל צָפוֹן, כלומר יפנה את ידו המכה אל עבר המדינות הצפוניות לארץ ישראל. הפרשנים נחלקו למי בדיוק מכוון הכינוי צפון. גישה אחת גורסת כי הכוונה היא לממלכת אשור עצמה, השוכנת באזור צפוני [רש"י], כאשר אבן עזרא אף מוכיח זאת באמצעות חישובים גיאוגרפיים של קווי הרוחב ביחס לירושלים [אבן עזרא]. לעומת זאת, גישה אחרת מפרשת כי המילה צפון מתייחסת לממלכת בבל והכשדים, השוכנת צפונית מזרחית לארץ ישראל [רד"ק, מצודת דוד, אברבנאל]. לפי גישה זו, הנביא מזכיר את בבל ואשור יחד משום ששתיהן התאכזרו לעם ישראל: בבל החריבה את יהודה, ירושלים ובית המקדש, ואילו אשור הגלתה את עשרת השבטים [רד"ק, אברבנאל].
כעונש על מעשיהם, ה' וִיאַבֵּד אֶת אַשּׁוּר, ויכה את ממלכתם. במקביל, וְיָשֵׂם אֶת נִינְוֵה לִשְׁמָמָה. הפרשנים מסכימים כי נינוה הייתה עיר הבירה והראש לממלכת אשור. היסטורית, ייעוד זה התקיים בשנתו הראשונה של נבוכדנצר מלך בבל, שהחריב את נינוה [מלבי"ם].
החורבן שיושת על נינוה יהיה כה מוחלט עד שהיא תהפוך צִיָּה כַּמִּדְבָּר, כלומר למקום של חורב ויובש [מצודת ציון]. מעיר בירה שוקקת וגדולה היא תהפוך לשממה שאינה ראויה עוד ליישוב בני אדם [אברבנאל].