גזר דין אלוהי חמור נחתם בשבועה כנגד אדום, ובו עונש של מידה כנגד מידה הסובב כולו סביב מוטיב הדם. המילים חַי אָנִי מהוות לשון שבועה המאשרת ומקיימת את העונש [מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ].
העונש מנוסח במילים כִּי לְדָם אֶעֶשְׂךָ, כלומר ה' מזמן את אדום ליפול בחרב וארצם תתמלא בדם הרוגים [רש"י, מצודת דוד, רד"ק]. עונש זה מגיע בעקבות הדם הרב ששפכו בישראל, והוא קשור באופן מהותי לשמם, אדום, הנגזר מן המילה דם [אברבנאל, מלבי"ם]. על המילים וְדָם יִרְדְּפֶךָ מסבירים הפרשנים כי האויבים שירדפו את אדום לא יחפשו לקחת שבי או שלל, אלא מגמתם תהיה אך ורק שפיכות דמים [מלבי"ם], או שאנשים רוצחים ושופכי דמים הם אלו שירדפו אותם [מצודת דוד, רד"ק]. פירוש נוסף גורס כי הדם עצמו, דם הנרצחים ששפך אדום, הוא שירדוף אחריו [ביאור שטיינזלץ].
חלקו השני של הפסוק, אִם לֹא דָם שָׂנֵאתָ, מציג את הסיבה לעונש או את האירוניה שבו, והפרשנים נחלקו בהבנת מהותו של אותו דם שאדום שנא. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שאדום, כמו כל אדם, פחד מרוצחים ושנא שפיכות דמים כאשר היה מדובר בדם שלו עצמו. מכיוון ששנא ונשמר מרוצחים, כעת אותם שופכי דמים ירדפו וישיגו אותו. גישה אחרת מסבירה כי מדובר בשנאה תהומית ומהותית, "שנאת דם" שאינה נובעת מחישוב של תועלת או נזק, ועל כך הוא נענש במידה כנגד מידה [מלבי"ם].
לצד הבנות אלו, ישנם פרשנים המזהים את הדם שאדום שנא עם אחיו, יעקב, שהוא בשרו ודמו [רש"י, חומת אנך, ביאור שטיינזלץ]. גישה נוספת רואה בכך ביזוי של מצוות רוחניות הקשורות בדם; אדום שנא את דם המילה [חומת אנך, אברבנאל], או שביזה את הבכורה משום ששנא להתלכלך בדם הקורבנות של עבודת ה', וכעונש על כך הוא עתיד להתלכלך בדם של הרוגים [רש"י, חומת אנך, אברבנאל]. אם אדום לא היה שונא את הדם באופן הזה, הדם לא היה רודף אחריו עכשיו [ביאור שטיינזלץ].