פסוק זה מהווה את נקודת הפתיחה למסעו העצמאי של יעקב, שעתיד להקים את עם ישראל. בניגוד לאברהם שיצא למסעו כאדם מבוסס ובעל רכוש, יעקב יוצא לדרכו כשהוא חסר כל, ונאלץ להתמודד עם המציאות ולבנות את ביתו בכוחות עצמו [רש"ר הירש].
התורה בוחרת לפתוח את הפרשה בתיאור יציאתו של יעקב, למרות שכבר נאמר בסוף הפרשה הקודמת שיעקב הלך לפדן ארם. הסיבה לכך היא שהרצף הסיפורי נקטע כדי לתאר את קורותיו של עשו, שהלך לשאת את בת ישמעאל לאחר שראה כיצד יצחק ציווה על יעקב שלא לשאת אישה מבנות כנען. כעת, משהסתיים עניינו של עשו, התורה חוזרת לעניינו של יעקב ומתחילה לתאר את קורותיו בדרך [רש"י, מזרחי, גור אריה].
מבחינה טקסטואלית, פרשה זו נכתבה בתורה כפרשה "סתומה" (ללא רווח או הפסקה מהפרשה הקודמת). הדבר מרמז על אופי יציאתו של יעקב, שנאלץ לצאת בהיחבא ולברוח בחשאי מפני זעמו של עשו [קיצור בעל הטורים, דעת זקנים, חזקוני]. פירוש נוסף לרציפות הפרשה הוא שיעקב, מיום צאתו ועד שובו, לא הסיח את דעתו מארץ ישראל אפילו לרגע אחד [שפת אמת].
הכתוב מדגיש וַיֵּצֵא ולא מסתפק במילה "וילך", כדי ללמד שיציאתו של צדיק מן המקום עושה רושם ומשאירה חלל. כל זמן שהצדיק בעיר, הוא מהווה את הודה (יראת השמים שבה), זיווה (החכמה שבה) והדרה (המידות הטובות שבה). משיוצא הצדיק, פונים ונעלמים כל אלה [רש"י, גור אריה]. הפרשנים שואלים כיצד הורגש חסרונו של יעקב, והרי יצחק ורבקה נותרו בבאר שבע. התשובה לכך היא שאין דומה זכותם של שני צדיקים לזכותו של צדיק אחד שחסר, וכל צדיק מוסיף אור ייחודי משלו [כלי יקר, שפתי חכמים]. בנוסף, השימוש בפועל וַיֵּצֵא מעיד על כך שיעקב יצא מכל וכל, וניתק את מחשבתו מבית הוריו לחלוטין כדי לקיים את ציווים להקים משפחה, בניגוד לאדם שיוצא ודעתו לחזור מיד ולכן מחשבתו נותרת מאחור [כלי יקר].
בהמשך הפסוק נאמר וַיֵּלֶךְ חָרָנָה, כלומר, הוא יצא כדי ללכת לכיוון חרן, אך טרם הגיע לשם בפועל, והכתוב עומד לתאר את פגישתו עם ה' בדרך [רשב"ם, ספורנו, רש"י]. עם זאת, הליכה זו לא הייתה רציפה. המילים "ויצא" ו"וילך" רומזות לשני שלבים נפרדים: תחילה יצא יעקב מבאר שבע ונסתר בבית מדרשם של שם ועבר במשך ארבע עשרה שנה כדי להתכונן רוחנית לקראת ההתמודדות עם לבן, ורק לאחר מכן הלך לחרן [העמק דבר, חזקוני, אלשיך].
גישה אחרת בקרב הפרשנים מסבירה שהליכתו לחרן התרחשה בדרך נס. יעקב הגיע לחרן ביום אחד על ידי "קפיצת הדרך" (הארץ התכווצה עבורו). כשהגיע לחרן, הצטער על כך שעבר במקום שבו התפללו אבותיו (הר המוריה) ולא התפלל בו. מיד קפצה לו הארץ שוב, והוא מצא את עצמו חזרה במקום הקדוש כדי להתפלל וללון שם [רבנו בחיי, חזקוני].
ברמה הרוחנית, יציאתו של יעקב מארץ ישראל הקדושה לחרן מסמלת את הירידה אל העולם החומרי והנחות. יעקב יוצא לחרן לא רק כדי לברוח, אלא כדי לברר את הניצוצות הרוחניים המצויים שם ולתקן את המציאות. מסע זה מלמד שהירידה אל החול אינה פוגעת בצדיק, אלא להפך, היא הכרחית כדי להתמודד עם הרע, לרומם אותו, ולהקים מתוכו את שבטי ישראל [חומש קה"ת, צרור המור].