כאשר ממלכות ישראל (אפרים) ויהודה נקלעות למשברים עמוקים ולאיומים קיומיים, הן מזהות את מצוקתן אך טועות בכתובת לפתרון. במקום להבין כי המכה באה מאת ה' ולשוב אליו, המנהיגים מתייחסים למצב כאל בעיה טבעית ופונים לחפש ישועה בבשר ודם, דרך בריתות פוליטיות עם המעצמה העולה של אשור.
הנביא משתמש במונחים רפואיים כדי לתאר את מצוקת העם. חׇלְי֗וֹ ו־מְזֹר֔וֹ מייצגים מחלה וכאב, כאשר רוב המפרשים מסבירים כי מָזֽוֹר הוא פצע או מכה שדורשים זרייה של אבקת סממני רפואה כדי להחלימם [מצודת ציון, אבן עזרא, רד"ק, אברבנאל]. עם זאת, יש המזהים הבחנה דקה בין המונחים: בעוד ה־חֹלִי מסמל מחלה פנימית, כלומר המרידות והצרות מבית שזעזעו את ממלכת אפרים, ה־מָזֽוֹר מסמל מכה חיצונית, דהיינו האויבים מבחוץ – ארם וישראל – שתקפו את ממלכת יהודה [מלבי"ם].
בעקבות המשבר, וַיֵּ֤לֶךְ אֶפְרַ֙יִם֙ אֶל־אַשּׁ֔וּר. צעד זה מכוון היסטורית למלכי ישראל, כדוגמת מנחם בן גדי או הושע בן אלה, שהעלו מס והשתעבדו לאשור כדי לבסס את שלטונם [רש"י, מצודת דוד, מלבי"ם, רד"ק, אברבנאל]. במקביל, וַיִּשְׁלַ֖ח – המפרשים מסכימים כי פעולת השליחה מתייחסת ליהודה, שכן אחז מלך יהודה שלח שוחד ושליחים למלך אשור כדי שיציל אותו מהמצור של רצין מלך ארם ופקח מלך ישראל.
יעדה של שליחות יהודה הוא אֶל־מֶ֣לֶךְ יָרֵ֑ב. זהותו של "ירב" זכתה למספר הסברים. גישה אחת גורסת כי מדובר בשם של עיר באשור או בשם נוסף של ממלכת אשור עצמה [אבן עזרא, רד"ק, אברבנאל]. גישה אחרת מפרשת את המילה מלשון ריב ומלחמה; כלומר, יהודה פנתה למלך אשור (אולי סנחריב) שנודע כמלך לוחם שמריב עם כל העולם [אברבנאל], או שהשליחות נועדה לבקש ממנו שיבוא לריב את ריבה של יהודה ולהילחם באויביה [מלבי"ם, אברבנאל].
אך התקווה לתשועה אנושית נכזבת: וְה֗וּא לֹ֤א יוּכַל֙ לִרְפֹּ֣א לָכֶ֔ם וְלֹא־יִגְהֶ֥ה מִכֶּ֖ם מָזֽוֹר. הפועל יִגְהֶ֥ה מוסבר כריפוי והטבה [מצודת ציון, אבן עזרא, רד"ק], או כהסרה, סילוק והוצאה של הכאב והזיהום מן הפצע [רש"י, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. כישלונה של אשור לרפא את העם נובע משתי סיבות: ראשית, מבחינה מעשית, אשור לא באמת עזרה לאחז אלא רק דחקה אותו והביאה עליו גדודים נוספים של אויבים [רש"י, רד"ק]. שנית, ומהותית יותר, מלך בשר ודם אינו יכול להושיע ולרפא כאשר ה' אינו חפץ בכך, וכאשר העם ממשיך לחטוא במקום לדרוש את אלוהיו [רד"ק, אברבנאל].