הקריאה להלל את ה' אינה מסתכמת בשגרת שבחים קבועה, אלא דורשת התעוררות מתמדת לביטויים חדשים של הודאה. כאשר האדם מתבונן בהשגחת ה' בעולם, הוא נקרא לבטא את שבחו באמצעות שילוב של קול וכלי נגינה, בפה וביד [רד"ק]. המילה לוֹ מכוונת לשני חלקי הפסוק, כלומר יש לשיר לו, וכן להיטיב לנגן לו [אבן עזרא].
הדרישה לשיר שִׁיר חָדָשׁ מתפרשת בכמה אופנים. יש הרואים בכך קריאה לחדש את השירה תמיד [רד"ק], שכן כבוד ה' מתרבה ככל שבני האדם מוצאים דרכי ביטוי חדשות [ביאור שטיינזלץ]. גישה נוספת מסבירה שהשיר החדש מיועד להיאמר על ניסים ונפלאות ספציפיים שה' עושה, כתוספת על השירים הרגילים הנאמרים בכל יום [מאירי]. התחדשות השירה נובעת מכך שהנהגת ה' אינה כבולה לחוקי טבע קבועים, אלא משתנה ומתחדשת בהתאם לבחירותיהם ומעשיהם של בני האדם. לכן, כאשר ה' מחדש את נפלאותיו, בין לחסד ובין למשפט, יש לחבר שיר חדש על דברים שלא נעשו כמותם מעולם, בהתאם למאורעות החדשים [מלבי"ם]. מנגד, יש המפרשים כי השיר החדש אינו מתייחס להווה, אלא לשירה שתיאמר לעתיד לבוא כאשר תתגלה גדולת ה'. שירה זו תדרוש השראה של רוח הקודש, והנגינה נועדה להכין את האדם לקבלת השפע הרוחני הזה כדי שידע מה לשיר [אלשיך].
הפסוק ממשיך ומנחה הֵיטִיבוּ נַגֵּן בִּתְרוּעָה, כלומר לנגן בניגון יפה וטוב [מצודת דוד]. המושג בִּתְרוּעָה מתפרש על ידי חלק מהפרשנים כנגינה בכלי נשיפה כמו שופרות וחצוצרות [ביאור שטיינזלץ], או כציון כללי לכלי שיר [מאירי]. עם זאת, התרועה נושאת גם משמעויות עמוקות יותר; היא נועדה לעורר המיה ולפרסם את הנס [מאירי], וכן לסמל התהוות של עניין חדש והתגלות של ה' לשפוט את הארץ [מלבי"ם]. גישה ייחודית מסבירה שהנגינה נושאת בחובה סכנה של קלות ראש עקב ריבוי השמחה, ולכן הפסוק מדגיש שיש להיטיב את הנגינה על ידי התרועה, המסמלת הכנעה, ובכך לשמור על כובד ראש ויראה גם בתוך השמחה [אלשיך].