מערכת היחסים המורכבת בין הרועה העליון, מנהיגי העם והצאן עצמו, מגיעה בפסוק זה לנקודת שבר דרמטית של מיאוס הדדי וסילוק ההנהגה.
תחילה מבארים הפרשנים את משמעות המילים בפסוק: המילה וָאַכְחִד מבטאת הסרה, מניעה, העלמה והשמדה [מצודת ציון, שטיינזלץ]. הביטוי וַתִּקְצַר נַפְשִׁי מתאר מצב של חוסר סבלנות, מועקה קשה וקושי לשאת את המציאות, עד כדי מיאוס שהדעת אינה סובלת [רש"י, מצודת ציון, אבן עזרא]. המילה בָּחֲלָה היא מילה יחידאית במקרא שאין לה דומה, והיא מבטאת תיעוב, דחייה ומיאוס עמוק. יש המקשרים אותה לתחושה של גודש ומועקה הממלאת את הבטן [רש"י, מצודת ציון], ויש המצביעים על כך שהיא מהווה היפוך אותיות של המילה "חובלים" – שמו של מטה הרועים המוזכר קודם לכן [שטיינזלץ].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהנביא נמשל לרועה גדול הממנה תחתיו רועים קטנים, אולם קיימת מחלוקת ענפה בשאלה מיהם אותם שְׁלֹשֶׁת הָרֹעִים שהוכחדו:
גישה אחת קושרת זאת לתקופת בית ראשון ולמלכי יהודה וישראל. יש הסבורים כי מדובר בבתי המלכות של אחאב, אחזיה וזרע דוד שהושמדו [רש"י], ויש המפרשים שאלו הם שלושת בניו של יאשיהו – יהואחז, יהויקים וצדקיהו – שמלכו בסוף ימי הבית הראשון ומתו ביד אויביהם [רד"ק].
גישה שנייה רואה בכך רמז לתקופת בית שני ולמנהיגות החשמונאית. לפי פירוש זה, שלושת הרועים הם בניו של מתתיהו – יהודה, יונתן ושמעון – שהנהיגו את העם [מצודת דוד, אברבנאל].
גישה שלישית ממקמת את הנבואה בתקופת המעבר שבין שלטון פרס ליוון, ומזהה את הרועים כשלושת מלכי פרס שהיטיבו עם ישראל (כורש, ארתחשסתא ודריוש) או כשלושת שרי מלכות פרס, ששלטונם נפל בבת אחת עם כיבושי אלכסנדר מוקדון [מלבי"ם].
גישה רביעית מתמקדת בהנהגה הרוחנית, ומזהה את הרועים ככהן הגדול, משוח המלחמה וסגן הכהנים, או לחלופין כשלושת הנביאים האחרונים (חגי, זכריה ומלאכי), שעם מותם נפסקה הנבואה מישראל [אבן עזרא].
באשר לזמן ההכחדה, בְּיֶרַח אֶחָד, הדעות נחלקות בהתאם לזיהוי הרועים. יש המפרשים זאת כפשוטו – חודש אחד [רש"י, מצודת ציון, שטיינזלץ], ויש הרואים בכך משל לזמן מועט וקצר [רד"ק]. המפרשים שזיהו את הרועים עם האחים החשמונאים מסבירים כי חודש אחד מסמל שלושים ימים, המייצגים את שלושים השנים שבהן הנהיגו שלושת האחים יחד את העם. אפשרות נוספת היא ששלושתם מתו באותו חודש בלוח השנה, גם אם בשנים נפרדות [מצודת דוד, אברבנאל].
בסופו של הפסוק מתואר משבר האמון החריף. ה' מאס בצאן וקצה נפשו להושיעם, אך הפרשנים מדגישים כי תגובה זו באה רק בעקבות התנהגות העם. הצאן מאס תחילה ברועה, לא שמע בקולו והשחית את דרכו, ורק בשל כך מאס ה' בהם [רד"ק, מצודת דוד]. עזיבת הדת, התרבות הפריצים והשחתת המידות לאחר מות המנהיגים [מלבי"ם, אברבנאל] הם שהובילו לניתוק הקשר ולחורבן.