עיקרון האחריות האישית עומד בבסיס מערכת המשפט, וקובע כי גורלו של אדם נחרץ אך ורק על פי מעשיו שלו, תוך ניתוק התלות המשפטית בין בני המשפחה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שפסוק זה מזהיר את בתי הדין ואת ההנהגה המדינית שלא להעניש או להוציא להורג בני משפחה בעוון קרוביהם. אזהרה זו כוונה במיוחד כלפי מלכי ישראל, שכן מנהג המלכים הקדמונים היה להרוג את משפחתו של מורד במלכות כדי למנוע מצאצאיו לנקום או למרוד בעתיד. התורה אסרה מנהג אכזרי זה מתוך חמלת ה' על עמו, הלכה שאכן קוימה על ידי אמציהו מלך יהודה, שנמנע מהריגת בני מתנקשי אביו [ספורנו, הכתב והקבלה, מלבי"ם].
הצורך באזהרה מפורשת לשופטים נובע מהחשש שמא יבקשו בתי הדין לחקות את הנהגת ה', שעליה נאמר כי הוא פוקד עוון אבות על בנים, או שילמדו קל וחומר מדין עיר הנידחת שבה נהרגים גם הילדים של החוטאים [רלב"ג, ביאור יש"ר]. מכאן עולה השאלה כיצד מתיישב הפסוק עם הנהגת ה' המענישה בנים על חטאי אבותם. הפרשנים מסבירים כי ישנו הבדל מהותי בין משפט האדם למשפט השמים [אבן עזרא, רשב"ם, אבי עזר]. בעוד שעל בתי הדין נאסר לחלוטין להעניש בנים, ה' מעניש את דור הבנים רק כאשר הם ממשיכים ואוחזים במעשיהם הרעים של אבותם [רשב"ם, חזקוני, תורה תמימה]. הסבר נוסף נשען על המילה אִ֥ישׁ, המלמדת כי רק אדם בוגר מת בעוונו שלו, ואילו קטנים, שטרם הגיעו לכלל איש, עשויים למות בידי שמים בעוון אבותם [רש"י, מלבי"ם, ברכת אשר].
רובד פרשני נוסף, המבוסס על מסורת חז"ל, מתמקד בדיני העדויות. פרשנים רבים מקשים מדוע התורה כותבת לֹֽא־יוּמְת֤וּ אָבוֹת֙ עַל־בָּנִ֔ים ולבסוף מסכמת אִ֥ישׁ בְּחֶטְא֖וֹ יוּמָֽתוּ. כפילות זו מובילה למסקנה שהחלק הראשון של הפסוק אינו עוסק בעונש על חטא, אלא בעדות: המשמעות של המילה עַל היא על סמך עדותם, כלומר אדם לא יוצא להורג על סמך עדותם של בניו או אבותיו [רש"י, תורה תמימה, מלבי"ם]. פסול זה מורחב לכל קרובי המשפחה, הפסולים להעיד זה לזה בין לזכות ובין לחובה, בדיני ממונות ובדיני נפשות [רבנו בחיי]. השימוש בלשון רבים, אָבוֹת֙ וכן וּבָנִ֖ים, רומז להרחבת הפסול לקרובים נוספים כאחים. מפסוק זה אף נלמד כי עבד פסול לעדות, שכן אין לו ייחוס משפחתי מוכר של אבות ובנים [תורה תמימה].
הטעם לפסול עדות קרובים אינו נובע בהכרח מן החשש שמא ישקרו כדי להציל את קרוביהם או מתוך אהבתם אליהם [רלב"ג], אלא ממהות תפקיד העדים. העדים פועלים כנציגים אובייקטיביים של האומה והחוק. כאשר קרובי משפחה מעידים יחד, הקשר המשפחתי שלהם מאפיל על שליחותם הלאומית, והם נראים כקבוצה משפחתית בעלת עניין אישי ולא כנציגי החוק [רש"ר הירש].
למרות ההבדל בין הפירוש הפשטני העוסק בענישה לבין הדרש העוסק בעדות, הפרשנים מדגישים כי התורה סובלת את שתי המשמעויות גם יחד, ואין מקרא יוצא מידי פשוטו. תרגום יונתן אף חיבר בין הפירושים ותרגם כי אבות ובנים לא יומתו לא בעדות קרוביהם ולא בעוון קרוביהם [הכתב והקבלה, נתינה לגר, ברכת אשר].
בסיומו של הפסוק, הקביעה אִ֥ישׁ בְּחֶטְא֖וֹ יוּמָֽתוּ מוסיפה נדבך נוסף: כשם שאין להעניש אדם חף מפשע בגלל קרוביו, כך אין לחון אדם רשע שחייב מיתה רק בזכות העובדה שיש לו אב או בן צדיק, אלא כל אדם יישא באחריות למעשיו [קונטרס חיבה יתירה].