רוב הפרשנים מסכימים כי סמיכות פרשיית עמלק לאיסור על שימוש במידות ומשקלות שקריים המופיע לפני כן, אינה מקרית. כאשר אדם מרמה במשקל, הוא פורץ את הגבולות והמידות המדויקות שהציב ה' בעולם, ובכך הוא נותן פתח לאויב לפרוץ את גבולותיו שלו ולהתגרות בו [רש"י, גור אריה]. יתרה מכך, רמאות במסחר נובעת מחוסר אמונה בהשגחת ה' ומביאה לידי ביטוי עבודה זרה סמויה. בדיוק בנקודת החולשה הזו, כאשר התעורר ספק באמונתם של ישראל והם שאלו "היש ה' בקרבנו", הופיע עמלק [העמק דבר, מלבי"ם]. הקב"ה משליט את האויב על מי שעושה עוול, ועמלק עצמו פעל ברמאות ובמידות שקריות כשהסתיר את כוונותיו האמיתיות ובא להילחם ללא התראה [רבנו בחיי, שפתי כהן].
הציווי מתמקד במילים אֲשֶׁר עָשָׂה לְךָ. המלחמה של עמלק לא הייתה מלחמה רגילה על טריטוריה או על שלל, שכן ישראל היו עוברי אורח ולא איימו על ארצו. זו הייתה התקפה שנבעה משנאה טהורה, שנועדה להשחית ולהכחיש את הניסים שעשה ה', והתורה מבקשת שנזכור את העוול שנעשה לנו [ביאור יש"ר, אברבנאל]. עמלק תקף בַּדֶּרֶךְ, כאשר ישראל היו עייפים, טרודים ונודדים ללא בית. הייתה זו התקפת פתע אכזרית, כנשר הדואה במפתיע על טרפו [אור החיים, תורה תמימה]. התקפה זו על חסרי ישע ממחישה את הניגוד המוחלט בין האופי האכזרי של עמלק, המקדש את כוח החרב ודורס את החלש, לבין הייעוד המוסרי של עם ישראל שאמור לייצג צדק ויושר [רש"ר הירש]. בנוסף, עמלק הגיע ממרחק עצום רק כדי לתקוף, ונמשל לכלב הנושך את מי שפרץ את גדרו של המלך [הרא"ש].
העיתוי, בְּצֵאתְכֶם מִמִּצְרַיִם, מדגיש את עזות המצח של האויב. בעוד שאר האומות רעדו מפחד מגדולת ה' ומהניסים הגלויים, עמלק קפץ כביכול לתוך אמבטיה רותחת. אמנם הוא נכווה, אך בעצם תקיפתו הוא "קירר" את הפחד של שאר האומות מפני ישראל [שפתי כהן, ביאור יש"ר]. התורה מציינת את היציאה ממצרים בלשון רבים, כדי להדגיש שההתקפה כוונה נגד כלל האומה ברגע התהוותה [אלשיך].
מאחורי ההתקפה הפיזית עמד מאבק רוחני עמוק. עמלק, מזרע עשו, ביקש לערער על הברכה שקיבל יעקב ועל ההשגחה הפרטית. הוא אף השתמש בכשפים, שכוחם גובר במקומות שאין בהם מים, ולכן בחר לתקוף ברפידים היבשה [רלב"ג, מלבי"ם, בית הלוי]. במישור הפנימי, עמלק מסמל את היצר הרע המבקש לקרר את ההתלהבות הרוחנית של האדם, לנתק אותו מאמונתו ולנצל את רגעי החולשה שלו [נחל קדומים, חומש קה"ת].
כדי להתמודד עם סכנה זו, התורה מצווה על זכירה כפולה: זכירה בפה ואי-שכחה בלב. מכיוון שטבע האדם לשכוח, יש צורך בפעולה אקטיבית של דיבור וקריאה פומבית בספר כדי לקבע את הדברים בזיכרון, לעורר את הנפש, ולהעביר את הסיפור לדורות הבאים עד שיושמד זכרו של עמלק לחלוטין [רמב"ן, הטור הארוך, תורה תמימה, בכור שור]. יש הסוברים כי חובת הזכירה היא תמידית ובכל יום כדי שהשנאה לעמלק לא תחלש, בעוד אחרים רואים בה חובה המתקיימת בקריאה פומבית תקופתית [ברכת אשר]. הזכירה בפה שייכת במיוחד לתקופה שבה ישראל יושבים בגלות ואינם יכולים להילחם בפועל, בעוד שהאיסור לשכוח שומר על התודעה חיה לקראת הגאולה [אברבנאל]. השמדת עמלק קשורה קשר הדוק לתיקון העולם. כל עוד זרעו קיים, כסאו של ה' אינו שלם, ומחיית עמלק היא שלב הכרחי בדרך לימות המשיח ולמנוחה השלמה, בדומה למנוחת השבת, ולכן אנו מצווים לזכור את שניהם [צרור המור, שפתי כהן].