פרק זה נפתח בתפילה נבואית ופיוטית, המהווה זעקה עמוקה המשלבת בין חשבון נפש אישי, כאב לאומי ותקווה לגאולה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שתפילה זו עוסקת בסבלם של ישראל בגלות, תוך הזכרת הנסים שעשה ה' בעבר, כמו ביציאת מצרים, ובקשה להתגלות אלוהית דומה לעתיד לבוא בימי חבלי משיח ומלחמת גוג ומגוג [רד"ק, מלבי"ם]. מנגד, יש הסבורים כי התפילה נאמרה ברוח הקודש כנבואה על רעב כבד שעתיד לבוא, בו יעמדו ישראל חסרי אונים מול אויביהם [אבן עזרא, רד"ק].
המילה עַל שִׁגְיֹנוֹת זוכה למספר כיווני פרשנות מרתקים. הגישה הראשונה מפרשת את המילה כמונח מוזיקלי, המציין סוג של שירה, ניגון או כלי זמר ייחודי, בדומה למזמורים בספר תהילים [אבן עזרא, רד"ק, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. הגישה השנייה והנפוצה יותר גוזרת את המילה מהשורש ש.ג.ה, כלומר שגיאה או חטא שנעשה בשוגג [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ].
על פי כיוון זה, נחלקו הפרשנים לגבי מושא התפילה. יש המבארים כי חבקוק התפלל על עצמו וביקש רחמים על כך ששגה והטיח דברים קשים כלפי מעלה, כאשר קרא תגר והתרעם על מידת הדין של ה' [רש"י, מצודת דוד, אברבנאל]. פרשנות ייחודית מסבירה מדוע דווקא חבקוק הוצרך להתפלל על שגגותיו: על פי המסורת, חבקוק היה בנה של האישה השונמית שהוקם לתחייה על ידי הנביא אלישע. מכיוון שהוחזר לחיים כבריה חדשה, הוא היה נקי מיצר הרע הטבעי שעמו נולד אדם רגיל. משום כך, לא היה לו כל תירוץ או התנצלות על חטאיו, והוא נזקק לתפילה מיוחדת על שגגותיו. בנוסף, חבקוק עשה תשובה מיראה, תהליך רוחני שהופך חטאים מזידים לשגגות, ועל שגגות אלו הוא מתפלל [אהבת יהונתן].
לעומת זאת, פרשנים אחרים רואים בכך תפילה לאומית: הנביא מתחנן ומתפלל על עם ישראל, ומבקש מה' שיתייחס לעוונותיהם של ישראל כאילו נעשו בשגגה ובלי כוונה [רד"ק, צאינה וראינה]. יתרה מכך, מוסבר כי בזמן שבית המקדש היה קיים, קורבנות התמיד היו מכפרים על חטאי השוגג של העם. אולם כעת, תפילתו של חבקוק עַל שִׁגְיֹנוֹת באה למלא את מקום הקורבנות ולהשיג את הכפרה הנדרשת [חומת אנך].
רובד פרשני נוסף קושר את המילה שִׁגְיֹנוֹת לשורש ש.ג.ע (שגעון). קבלת נבואה דורשת מהנביא התבטלות של חושיו והתנתקות מהעולם הזה, מצב שיכול להיראות כמעין שגעון, בו הנשמה מתקשרת לעולמות העליונים וכמעט עוזבת את הגוף. מכיוון שחבקוק כבר מת פעם אחת בעברו והוחזר לחיים, נשמתו הייתה עלולה לפרוח מגופו בקלות רבה יותר משל נביא רגיל. כאשר ראה בנבואתו את צרת הגלות, שרתה עליו עצבות – מצב המקשה על השראת השכינה הדורשת שמחה. מתוך כך, הוא חרד שעוצמת ההתגלות האלוהית תנתק את נשמתו ותגרום למותו בשנית. לפיכך, התפילה עַל שִׁגְיֹנוֹת היא גם תפילתו של הנביא על עצם החוויה הנבואית המטלטלת והמסוכנת, מתוך בקשה לשרוד את ההתגלות בחיים [אהבת יהונתן].