הדימוי העוצמתי של ימים מתרוקנים ונהרות מתייבשים משמש כדי להמחיש את סופיותו המוחלטת של המוות ואת שבריריות הקיום האנושי. אפילו איתני הטבע החזקים והיציבים ביותר עשויים להשתנות ולכלות, וכך גם האדם [תקות אנוש].
ברמת הלשון, המילה אָזְלוּ משמעותה הלכו והסתלקו ממקומם [מצודת ציון]. המילה יֶחֱרַב מציינת מצב של יובש, ואילו המילה וְיָבֵשׁ מוסיפה עליה ומדגישה שמדובר ביובש גמור ומוחלט [מלבי"ם, מצודת ציון].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק מציג תהליך סיבתי בטבע כמשל לגורלו של האדם [אבן עזרא]. קיומו של הנהר תלוי בים שממנו הוא יוצא; ברגע שמי הים מסתלקים ומקור המים מכזב, הנהר הניזון מהם מתייבש ואינו יכול להתמלא מחדש בכוחות עצמו [רש"י, מצודת דוד, רמב"ן, מלבי"ם]. תהליך התייבשות זה יכול להתרחש גם כאשר רוחות סערה חזקות הודפות ומייבשות את מי הים [תקות אנוש], או כאשר מים נשפכים מן הים אל היבשה ואינם יכולים להיאסף בחזרה [רמב"ן].
כשם שהתייבשות הים והנהר היא תהליך בלתי הפיך, כך גם מותו של האדם. אדם ששוכב בקברו לא יקום לעולם ולא יזכה להקצה מאת ה' [רש"י, רמב"ן, ביאור שטיינזלץ, תקות אנוש]. כדי לחדד את חוסר האונים של האדם מול המוות, מוסבר כי בניגוד לעץ קמל שעשוי לשוב וללבלב אם יושקה, הרי שעל גופת האדם המת ניתן לשפוך את כל מימי הימים והנהרות עד שיתייבשו ממקורם, ועדיין לא יהיה בכך כדי להשיב לו את חייו [מלבי"ם].
לצד הפירוש הפיזי, ישנה גישה רוחנית הרואה בפסוק משל עמוק לגלגולי הנשמה. לפי תפיסה זו, ה"ים" מסמל את כסא הכבוד, שממנו שואבת הנשמה את שפע המים הרוחניים ברדתה לעולם. כאשר האדם חוטא, אותם מים טהורים מתמעטים ומסתלקים. כתוצאה מכך, ה"נהר" – שהוא האדם עצמו – הולך ומתייבש מגלגול נשמות אחד למשנהו. החיסרון והטומאה שדבקו באדם בגלגול הראשון, מקשים עליו להיטהר ולתקן את עצמו בגלגולים הבאים, עד להתייבשותו הרוחנית [אלשיך].