איוב מביע תמיהה עמוקה על מידת ההשגחה והדקדוק של ה' כלפי בני האדם. הוא תוהה מדוע בורא העולם, שראוי לו להתמקד במהויות הגדולות של היקום, בוחר להשגיח בקפידה שכזו על יצור כה שפל, שברירי וזמני.
בדבריו אַף־עַל־זֶה, איוב מתייחס אל האדם כבריה שפלה ורעועה [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ], יצור המורכב מחומר שהוא הבל וסופו להירקב [רש"י], החולף מן העולם כצל עובר [רמב"ן]. על יצור כה פחות, טוען איוב, פָּקַחְתָּ עֵינֶךָ – כלומר, פתחת את עיניך [מצודת ציון] כדי להשגיח עליו בתכלית ההשגחה, ולדקדק לא רק במין האנושי בכללותו אלא בכל פרטי מעשיו וחטאיו של האדם הבודד [רש"י, מלבי"ם]. הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שאיוב רואה בהשגחה זו דבר פלאי ובלתי נתפס; לשיטתו, עצם פחיתותו ואפסותו של האדם הייתה אמורה להסיר ממנו את ההשגחה האלוהית ולפטור אותו מעונש, שכן אין זה מן הראוי שה' יתעסק וישפוט יצור כה חסר חשיבות [רמב"ן].
התמיהה הכללית הופכת לכאב אישי כאשר איוב זועק וְאֹתִי תָבִיא בְמִשְׁפָּט עִמָּךְ. הוא מתלונן על כך שה' מביא אותו למשפט ומעניש אותו, אף על פי שהוא רואה את עצמו נקי מעוון, או לכל היותר כמי שרק חסרה לו חכמה [מצודת דוד].
רובד פרשני נוסף וייחודי שופך אור על טענת החפות של איוב מנקודת מבט של גלגול נשמות. על פי מסורת קבלית, איוב היה בן יבמה, כלומר נשמתו היא גלגול של אדם שמת ללא זרע וחזר לעולם בגוף חדש דרך אחיו ואשתו. לאור זאת, איוב מטיח כלפי מעלה טענה כפולה: מדוע ה' חס על הגוף הראשון שחטא ופטר אותו מייסורים בעת מותו, אך כעת הוא מביא את הגוף הנוכחי והחדש למשפט, ומעמיס עליו ייסורים על לא עוול בכפו, רק כדי לתקן את חטאי העבר של הגוף הקודם [אלשיך].