טבעו של הקיום האנושי שזור באופן בלתי נפרד במאמץ, התמודדות וקושי. מציאות זו אינה מקרית, אלא חוקיות שטבועה בבריאה ממש כמו תופעות הטבע הפיזיות.
הקביעה כִּי־אָדָם לְעָמָל יוּלָּד מתפרשת בכמה מישורים. במישור החומרי, האדם נועד לעבוד קשה לפרנסתו ולהשגת מזונו, שכן הצלחתו תלויה בהשתדלותו וביגיע כפיו, ועושר שמושג ללא טרחה לא יחזיק מעמד [מצודת דוד, מלבי"ם]. במישור הנפשי והמוסרי, הפסוק מצביע על כך שהאדם מועד מטבעו לחטוא, לחוות תסכול ומפח נפש, ולקבל ייסורים ועונש על מעשיו [רש"י, ביאור שטיינזלץ, רמב"ן]. מנגד, יש הרואים בעמל ייעוד חיובי ורוחני: האדם נולד כדי לזכך את החומר שבו באמצעות עמל התורה והמצוות. התמודדות זו עם היצר הרע היא שמעניקה לו יתרון אפילו על פני מלאכי השרת [אלשיך, חומת אנך].
המשך הפסוק, וּבְנֵי־רֶשֶׁף יַגְבִּיהוּ עוּף, מציג דימוי שנועד להמחיש את מצבו של האדם, כאשר המילה רֶשֶׁף מתפרשת כגחלים וניצוצות אש [מצודת ציון, רלב"ג, רמב"ן, אבן עזרא], כחיצים במעופם [רש"י], או כעופות [רמב"ן, אבן עזרא].
רוב הפרשנים מסכימים כי הדימוי מצביע על חוקיות טבעית: בדיוק כשם שטבעם של ניצוצות אש להתרומם מעלה וטבעם של עופות לעוף, כך טבוע באדם הצורך לעמול, או לחלופין, הנטייה לחטוא [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ, אבן עזרא]. פירוש נוסף גורס כי הדימוי מתאר את מציאות חייו של האדם, שנדון לכך שגחלים של ייסורים יעופפו עליו תמיד [רמב"ן].
לצד ההסבר הטבעי, קיימת גישה המפרשת את וּבְנֵי־רֶשֶׁף כישויות רוחניות. יש הסבורים כי מדובר במלאכים ורוחות אש שנמצאים בעולמות העליונים; מכיוון שאין להם גוף פיזי או יצר הרע, הם אינם זקוקים לעמל ולזיכוך כמו האדם, והשטן אינו שולט בהם [רש"י, אלשיך]. גישה אחרת רואה בהם את הכוכבים ומערכות השמיים, ומסבירה כי הפסוק בא לשלול את האמונה באסטרולוגיה: הכוחות הללו מרחפים גבוה למעלה ואין להם שום יכולת להשפיע לטובה או לרעה על העולם התחתון, שכן הצלחת האדם תלויה אך ורק בעמלו [מלבי"ם].
לבסוף, יש המפרשים את המונח ככינוי למזיקים או לייסורים עצמם. על פי גישה זו, כוחות אלו מנסים לייעץ לאדם לעמול בענייני העולם הזה ולהרחיק אותו מן התורה. ואולם, אם האדם בוחר לעמול בלימוד התורה (הנמשלת ל"עוף"), אותם ייסורים ומזיקים מסתלקים ומתעופפים ממנו [חומת אנך, אלשיך]. אבן עזרא מזכיר גם דעה נוספת לפיה מדובר באנשים שראויים לגיהינום אך מתנשאים בעולם הזה, אך הוא דוחה פירוש זה כחלוק ורחוק מפשט הכתוב.