פגישתם הדרמטית של יעקב ועשו מסתיימת בפרידה סופית, המהווה נקודת מפנה שבה נפרדים מסלולי חייהם לחלוטין. הכתוב מתאר כיצד עשו לוקח את מחנהו ואת המנחה שקיבל, ושב לאזור מגוריו [ביאור שטיינזלץ]. עם זאת, הפרידה אינה לבבית לחלוטין; האחים נפרדים מתוך מתיחות מסוימת ולא בנשיקה, ומכאן ואילך יעקב אינו הולך לבקר את עשו, מתוך הבנה שעשו אינו באמת עמו [העמק דבר].
הביטוי לְדַרְכּוֹ אינו מציין רק מסלול גיאוגרפי, אלא רומז לחזרה לדרך החיים הישנה. עשו שב לאורח חייו המוכר, להרגליו ולמידותיו השליליות, לאחר רגע קצר שבו שקל לחזור בתשובה וללכת יחד עם יעקב [רש"ר הירש, שפתי כהן]. המילה שֵׂעִירָה מתפרשת לא רק כיעד פיזי, אלא גם כמטפורה לחזרה למקום של טומאה רוחנית [שפתי כהן]. הניסוח של הפסוק מצביע על כך שיעקב הוא זה שגרם לעשו לסגת ולחזור למסעותיו לכיוון שעיר [קונטרס חיבה יתירה].
סוגיה מרכזית שמעסיקה את הפרשנים היא היעדרם של אנשי עשו. הפסוק מציין שעשו שב לבדו, ומתעוררת השאלה לאן נעלם הצבא המאיים של ארבע מאות האיש שליווה אותו בתחילה. רוב הפרשנים מסכימים כי האנשים נשמטו ממנו בסתר ועזבו אותו. מכיוון שהתורה הדגישה את נוכחותם כשהגיעו, השמטתם כעת מוכיחה שהם נטשו [שפתי חכמים, מזרחי]. בזכות העובדה שאנשים אלו בחרו שלא לפגוע ביעקב, ה' גמל לצאצאיהם דורות רבים לאחר מכן, בימי דוד המלך, כאשר אפשר למספר זהה של ארבע מאות אנשי אדום להימלט ממוות בחרב [רש"י, גור אריה, צאינה וראינה, ברכת אשר על התורה].
פירוש זה של היעלמות הצבא מעורר קושי עלילתי: הרי רגעים ספורים לפני כן, עשו הציע להשאיר חלק מאנשיו כדי ללוות את יעקב. כיצד יכול היה להציע זאת אם צבאו כבר ברח? [ריב"א, חזקוני].
הפרשנים מציעים מספר יישובים למחלוקת זו: גישה אחת מסבירה שהאנשים נשמטו בהדרגה, אחד אחד, כדי שעשו לא ירגיש בכך. בשעה שהציע את עזרתו ליעקב, חלק מהם עדיין עמדו שם [משכיל לדוד]. גישה שנייה טוענת שארבע מאות האנשים שברחו היו למעשה שרי הצבא, אך החיילים הפשוטים נשארו, ואותם התכוון עשו להשאיר עם יעקב [ריב"א]. גישה שלישית מבחינה בין הלוחמים שבאו למלחמה והם אלו שברחו, לבין משרתי הבית האישיים של עשו שנשארו עמו, ומהם הציע עשו לתת משמר ליעקב [ברטנורא על התורה].