בניגוד ליציבות השלטונית שאפיינה בדרך כלל את שושלת בית דוד בממלכת יהודה, התערערה יציבות זו בימי אמציהו, אשר מצא את מותו בידי מורדים מבית בדומה לאביו יואש [ביאור שטיינזלץ]. אובדן הקשר של המלך עם ה' הוביל ישירות לאובדן אהדת העם. המניע המרכזי למרד היה כאבם וכעסם של אנשי ירושלים על מות בניהם וקרוביהם במלחמה המיותרת שיזם אמציהו מול ממלכת ישראל [רש"י]. יש הסבורים כי כוהני ה' הם אלו שהובילו את ההתקוממות נגדו [מלבי"ם].
הפרשנים מסכימים כי המילים וּמֵעֵת אֲשֶׁר סָר מלמדות שההתארגנות למרד נגד המלך החלה מיד ברגע שבו סטה מדרך ה'. כאשר נודע לאמציהו על הקשר שנרקם נגדו, הוא נאלץ להימלט על נפשו. וַיָּנָס לָכִישָׁה, כלומר הוא ברח ללכיש שהייתה עיר מבצר מוגנת של מלכי יהודה [רש"י, רלב"ג, ביאור שטיינזלץ], ושם הצליח למצוא תומכים ולהתבסס במשך תקופה ארוכה [מלבי"ם].
סביב שאלת השלטון בירושלים במהלך חמש עשרה השנים שבהן שהה אמציהו בגלות בלכיש, קיימת מחלוקת בין הפרשנים. גישה אחת גורסת כי מיד עם בריחתו של אמציהו, המליכו אנשי יהודה את בנו עזריהו (עוזיהו), והוא זה ששלט בפועל במקביל לאביו הגולה [רלב"ג, מלבי"ם]. מנגד, ישנה דעה הדוחה אפשרות זו בתוקף בטענה שעוזיהו היה רק בן שנה בעת בריחת אביו, ולכן מי ששלטה בפועל באותן שנים הייתה יכליהו אמו של עוזיהו [רש"י].
בסופו של דבר, לאחר שנים רבות, התעצם כוחם של הקושרים בירושלים. וַיִּשְׁלְחוּ אַחֲרָיו, המורדים שלחו מתנקשים אל עיר המבצר לכיש, וַיְמִיתֻהוּ שָׁם, ושם הוציאו את המלך להורג [ביאור שטיינזלץ, מלבי"ם].