זעקתו הכאובה של איוב מופנית אל הבורא, ובה הוא מעלה תהיות נוקבות על משמעות קיומו, על הפער העצום שבין האדם לאל, ועל תכלית הייסורים. מתוך ייאושו, הוא בוחן את מערכת היחסים שבין חטאי האנוש לבין ההשגחה האלוהית.
בפנותו לה', איוב שואל חָטָאתִי מָה אֶפְעַל לָךְ. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים [מצודת דוד, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ] היא שאיוב תוהה: אפילו אם חטאתי, איזו השפעה או פגם יכולים מעשיי לגרום לך, הרי אתה אל מרומם ונשגב. לעומת זאת, יש המפרשים קריאה זו כבקשת כפרה והתרצות: מה עוד אוכל לעשות ולהקריב לפניך כדי לכפר על חטאיי [רמב"ן].
התואר נֹצֵר הָאָדָם מתפרש כמי ששומר, משגיח ומחיה את האדם [רמב"ן, ביאור שטיינזלץ]. לאור זאת, עולה תלונה מורכבת כלפי ההשגחה: אם ה' אכן שומר את האדם, מדוע הוא אינו מונע ממנו לחטוא מלכתחילה, כפי שהוא מרחיק צדיקים אחרים מן החטא [אלשיך, תקות אנוש].
איוב ממשיך ושואל לָמָה שַׂמְתַּנִי לְמִפְגָּע לָךְ. המילה לְמִפְגָּע מוסברת על ידי רוב המפרשים כמטרה לחצים, למהלומות ולמכות מוות מאת ה' [מצודת דוד, מצודת ציון, אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. יש שמוסיפים כי איוב חש שה' מתייחס אליו כאל אדם שפוגעים בו בשעת כעס ושופכים עליו איבה [רש"י], או כאל יצירה חסרת תועלת שטרחתה מרובה מהנאתה [מלבי"ם]. פרשנות ייחודית מציעה שאיוב שואל מדוע נבחר להיות מעין שעיר לעזאזל, הסופג בראשון את ייסורי כל בני דורו [אלשיך].
בסיום דבריו אומר איוב וָאֶהְיֶה עָלַי לְמַשָּׂא. רובם המוחלט של הפרשנים מציינים כי ביטוי זה הוא "תיקון סופרים" [רש"י, מנחת שי, מצודת דוד, אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. כלומר, המשמעות המקורית של הפסוק הייתה "ואהיה עליך למשא", מתוך כוונה לומר "הפכתי לנטל עליך", אך הכתוב שינה את המילה ל"עלי" מפאת כבודו של ה'.
עם זאת, חלק מהפרשנים מסבירים את הפסוק גם כפשוטו, ללא תיקון הסופרים. לפי גישה זו, איוב מבטא קוץ עמוק בחייו: הוא הפך למשא כבד על עצמו, אינו מסוגל לשאת את יגונו ועמלו, וחש כי טוב היה לו אלמלא נברא [מצודת דוד, מלבי"ם, תקות אנוש]. קושי זה אף מחמיר, שכן הייסורים הכבדים גורמים לו לחטוא בייאושו ולהטיח דברים כלפי מעלה, כך שהוא קורס תחת הנטל ואינו מסוגל לשאת אפילו את עוונותיו שלו [אלשיך].