זעקתו של איוב מבטאת תהייה פילוסופית עמוקה על הפער שבין אפסות האדם לבין ההשגחה האלוהית המדוקדקת עליו. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שאיוב משתמש בפסוק זה כדי לסתור את דעתו של רעו אליפז בדבר קיומה של השגחה פרטית. איוב תוהה מָה אֱנוֹשׁ הרי האדם הוא יצור קטן, חסר חשיבות ובזוי, ובמה הוא נחשב שראוי להעריך אותו [מצודת דוד, שטיינזלץ, תקות אנוש]. לאור זאת הוא שואל כִּי תְגַדְּלֶנּוּ מדוע אתה מעלה אותו ומחשיב אותו לגדול ומכובד, וְכִי תָשִׁית מלשון תשים [מצודת ציון], אֵלָיו לִבֶּךָ מדוע אתה מפנה אליו את תשומת ליבך, בין אם באופן תדיר ובין אם באקראי [מלבי"ם].
לפי קו מחשבה זה, עצם הפניית הלב של ה' אל האדם היא היא הגדולה וההשגחה [תקות אנוש]. אולם איוב אינו רואה בכך ברכה אלא נטל. הוא שואל מדוע ה' טורח לפקוד את האדם, לבחון אותו בכל רגע, להביא עליו צרות כדי לנסות את אמונתו, ולהעניש אותו על חטאיו, הרי חטאי האדם בלאו הכי אינם יכולים להזיק לה' [רש"י, רמב"ן, תקות אנוש].
מנקודת מבט שונה, יש מי שרואה בפסוק טענה כלפי טבע האדם אל מול העושר. איוב טוען כי דרכו של בעל הון וגדולה לחטוא ולבעוט בטוב. לכן, אם ה' בחר להעניק לאדם שפע ורוממות, דבר המתבטא במילים כִּי תְגַדְּלֶנּוּ, לא היה ראוי שידקדק במעשיו ויבחן אותם בחומרה דרך וְכִי תָשִׁית אֵלָיו לִבֶּךָ. נתינת עושר מצד אחד ודקדוק מחמיר על החטאים שנגרמים בעטיו מצד שני, משולים לנתינת חרב בידי האדם כדי שיהרוג את עצמו, ומוטב היה שלא יקבל מאומה [אלשיך].
לעומת הפירושים הרואים בפסוק טענה או תלונה, גישה מוסרית הופכת את משמעות הדברים על פיהם ורואה בפסוק הדרכה לענווה. לפי פירוש זה, המילים מָה אֱנוֹשׁ מתארות אדם המקטין את עצמו וחשוב בעיניו כמי שאינו כלום. דווקא ענווה זו היא הגורמת לכך שכִּי תְגַדְּלֶנּוּ, כלומר ה' מרומם אותו. בזכות כך, וְכִי תָשִׁית אֵלָיו לִבֶּךָ, האדם זוכה להיות משכן לשכינה, וה' שומר עליו ומבטל מעליו גזירות רעות [חומת אנך].