הניסיון האנושי להקיף בשכל את גדולת הבורא נתקל באינסופיות שאין לה שיעור. המשורר מבטא תחושה של פליאה עצומה לנוכח ריבוי מחשבותיו ונפלאותיו של ה', המלוות את האדם ללא הרף ויוצרות קשר רוחני רציף שאינו ניתק גם במעברי הזמן, בשינה או ביקיצה.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה אֶסְפְּרֵם מבטאת חוסר יכולת למנות או לספור. אם האדם ינסה למנות את מחשבותיו ונפלאותיו של ה', הוא יגלה כי מֵחוֹל יִרְבּוּן, כלומר הן רבות יותר מגרגרי חול הים [רד"ק, אבן עזרא, מצודת דוד, מאירי, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש המפרשים כי הספירה אינה מתייחסת למחשבות ה', אלא לטוב מעשיהם של הצדיקים, שהם מרובים מהחול [רש"י, תורה תמימה]. על פי גישה זו, קיים קל וחומר: כשם שהחול המועט מגן על היבשה מפני הים, כך מעשיהם של הצדיקים, שהם כה מרובים, מגנים על העולם [תורה תמימה]. פרשנות ייחודית נוספת למילה מֵחוֹל מזהה אותה לא עם חול הים, אלא עם עוף החול המיתולוגי שאינו מת לעולם [אלשיך].
החלק השני של הפסוק, הֱקִיצֹתִי וְעוֹדִי עִמָּךְ, מתפרש במספר מישורים. המישור הראשון מתאר דבקות תמידית: מתוך שקיעה עמוקה במחשבות על ה', האדם חולם עליהן בשנתו, ומיד כאשר הוא מקיץ מהשינה הוא מוצא את עצמו שוב סמוך לה' ומוקף בנפלאותיו [רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. אבן עזרא מוסיף פן מיסטי ומסביר כי מדובר בחזון נבואי בלילה, שבו נשמת האדם נדבקת בנשמה העליונה, וכאשר הוא מתעורר הוא מבין שאין זה חלום רגיל אלא חוויה רוחנית שבה הוא נותר עם ה' [אבן עזרא].
המישור השני מפרש את המילים כהגזמה תיאורטית הממחישה את קוצר ידו של האדם. גם אם האדם יגזול את שנתו ויישאר ער כל ימיו, וגם אם יתנתק מכל הטרדות האנושיות ויהיה רק עם ה' כמלאך בשמיים, עדיין לא יצליח לסיים ולספור את גדולת ה' [אבן עזרא, מצודת דוד, מאירי].
המישור השלישי לוקח את המילים למשמעות היסטורית ואסכטולוגית (אחרית הימים). על פי גישה אחת, היקיצה מסמלת את תחיית המתים, שבה האדם יקיץ מעפרו ויישאר לחיות לנצח עם ה' מבלי למות שוב [אלשיך]. גישה אחרת רואה בכך ביטוי לנאמנות ההיסטורית של עם ישראל: כנסת ישראל מצהירה כי גם בהגיעה אל קץ הדורות שהוקצבו, דורות אלו עדיין נותרים נאמנים ביראת ה' ולא סרו מאחריו [רש"י].