מזמור זה, שעסק עד כה בשלמות המופלאה שבין ה' לעולמו ובידיעתו המוחלטת, מתעמת כעת עם נקודות החשכה והפגם במציאות. פגמים אלו אינם חלק ממעשה הבריאה האלוהי, אלא תוצר של בחירתו החופשית של האדם, המאפשרת לו ליצור רע במודע. על רקע זה, המשורר מביע את שאיפתו להיטהר מנוכחות הרע בעולם.
בקריאת הפסוק, יש להקפיד על הפסק (פסיק טעמים) בין המילה אֱלוֹהַּ למילה רָשָׁע, משום כבודו של מעלה, כדי שלא יישמע חלילה כאילו המילה "רשע" מתארת את האל אלא כפנייה אל האל שיעניש את הרשע [מנחת שי].
הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שהמילה אִם משמשת כאן לשון בקשה ותחינה, במשמעות של הלוואי. המשורר פונה לה' בבקשה: הלוואי תִּקְטֹל (תהרוג) את הרשע [רש"י, שטיינזלץ, מצודת ציון], כאשר יש המזהים רשע זה ספציפית עם עמלק [רש"י].
הפרשנים מציגים מניעים שונים לבקשה זו לסילוק הרשעים. גישה אחת מסבירה כי הרשעים מהווים מטרד רוחני; המשורר חפץ להתעמק תמיד במחשבות על נפלאות ה', אך מעשי הרשעים מטרידים ומסיחים את דעתו. סילוקם יאפשר לו להתמסר כליל לעיסוק באל [רד"ק]. גישה נוספת מתמקדת בשאלת ההשגחה. המציאות שבה רשע וטוב לו מעוררת קושיות פילוסופיות על הנהגת ה' בעולם. הכחדת הרשעים תעלים את העוול המציאותי, ובכך יוסרו הספקות והשאלות האמוניות [מלבי"ם]. מנגד, קיימת דעה המפרשת את הפסוק לא כתפילה, אלא כהנחה תיאורטית הממשיכה את הרעיון הקודם במזמור: גם "אם" ה' יהרוג את כל הרשעים ולא יישאר שום גורם שיפריע למשורר להתבונן בנפלאות הבריאה, עדיין קצרה בינתו של האדם מלהשיג את גדולת ה' בשלמותה [מאירי].
בחלקו השני של הפסוק, המשורר מתייחס לאַנְשֵׁי דָמִים – אנשים שופכי דמים החייבים מיתה. לפי רוב המפרשים, המשורר פונה אליהם ישירות בקריאה נחרצת: סוּרוּ מֶנִּי (התרחקו ממני), משום שהוא מואס בהם ומסרב לשבת במחיצתם [אבן עזרא, מצודת דוד, שטיינזלץ]. יש המסבירים כי אף שהמשורר גוזר עליהם להסתלק, אין בכוחו להתגבר עליהם לבדו, ולכן הוא זקוק להתערבות האלוהית [רד"ק]. לעומת זאת, דעה אחרת רואה בקריאה זו ביטוי לביטחון מוחלט בה': מכיוון שה' שומר עליו, המשורר אינו חושש מאנשי הדמים, ודי לו באמירה קלה כדי להינצל מהם [אלשיך].
לבסוף, חלק מן הפרשנים מבינים את המילה סוּרוּ לא כציווי, אלא כפועל עתיד. לפי פירוש זה, המשורר קובע כי כאשר ה' יכחיד את הרשע, ממילא יסורו שופכי הדמים מן העולם, וכך תבוא לקיצה המציאות שבה צדיק סובל מידי רשעים [מלבי"ם, מאירי].