מזמור זה נחשב לאחד הטקסטים העמוקים והנכבדים ביותר בכל הנוגע לדרכי ה' ולנבכי הנשמה, והוא עוסק בהשגחה האלוהית ובידיעה המוחלטת של הבורא [אבן עזרא, מלבי"ם]. מטרתו המרכזית היא להודות לה' ולהכריז כי ידיעתו מקיפה את כל המציאות ואין דבר הנסתר ממנה, לצד תפילה להתרחקות מן הרשעים המונעים מן האדם שלמות רוחנית [מאירי].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים חֲקַרְתַּנִי וַתֵּדָע מתארות את היכרותו המוחלטת של ה' עם סודותיו ומחשבותיו של האדם. ה' בוחן את צפונות הלב והכליות, ומכיר את האדם לפרטי פרטים [רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ, אבן עזרא]. עם זאת, מאחר שה' אינו זקוק לחקירה ממשית, השימוש במילה חֲקַרְתַּנִי מושאל מלשון בני אדם. כשם שאצל אדם הידיעה החזקה והברורה ביותר מגיעה לאחר בדיקה ועיון, כך ידיעתו של ה' היא מוחלטת וברורה כאילו נבעה מחקירה מעמיקה [מאירי].
ברובד הפילוסופי, מילים אלו טומנות בחובן את אחד הסודות המופלאים והמכוסים מבינת אנוש – השילוב בין ידיעת ה' לבחירה החופשית. המילה וַתֵּדָע מייצגת את הידיעה הקדומה והמוחלטת של ה', שאינה תלויה בזמן או במקום ומכירה את העתיד מראש. לעומתה, המילה חֲקַרְתַּנִי מבטאת את בחינת מעשיו של האדם בהווה, מתוך כך שה' משאיר לו את החופש לבחור. כך מתקיימות יחד הידיעה מראש והבחירה החופשית [מלבי"ם].
לצד זאת, קיימת גישה פרשנית הקושרת את הפסוק לגזרות קדומות ולמהות האדם הראשון, שנשמתו קשורה לדוד המלך. לפי קו חשיבה זה, הפסוק יכול להתפרש כטענתו של האדם כלפי בוראו: עוד בטרם נוצרתי מעפר, חֲקַרְתַּנִי ובחנת את טבעי, וַתֵּדָע מראש את כל מעשיי והגזרות שנגזרו עליי. ידיעה זו משקפת את העובדה שחולשותיו של האדם ומצבו הפנימי היו גלויים וידועים לה' מראש, ואלמלא גזרתו של ה' היה ביד האדם לעמוד בניסיון [אלשיך, חומת אנך].