ההבחנה בין המינים היא יסוד מובהק בסדר הבריאה. השמירה על הזהות, הטבע והתפקיד הייחודי של איש ואשה אינה רק עניין של מוסכמה חברתית, אלא הנחיה רוחנית ומוסרית עמוקה. טשטוש הגבולות הללו מוביל לקלקול מוסרי ולפגיעה בייעוד שהעניק ה׳ לכל אדם.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהטעם המעשי והעיקרי לאיסור זה הוא הרחקה מניאוף וזנות. כאשר אדם מתלבש בבגדי המין השני, הוא מסוגל להיטמע בין אנשים מבלי שיזהו אותו, וכך להגיע לידי עבירה בסתר [רש"י, רשב"ם, אבן עזרא, בכור שור, רלב"ג]. איסור זה נועד למנוע גם התחפשות שנועדה למשכב זכור או ליחסים אסורים אחרים [שפתי כהן, אברבנאל]. בשל כך, התורה מסיימת במילים כי תועבת, כדי ללמד שהאיסור מתמקד בלבוש או במעשה המביאים לידי תועבה ופריצות [רש"י, תורה תמימה].
הפרשנים עומדים על השינוי בלשון הפסוק, האוסר על אישה לשאת כלי גבר, בעוד שעל האיש נאסר ללבוש שמלת אשה. רבים מסבירים שהביטוי כלי גבר מכוון בראש ובראשונה לכלי נשק ושריון. דרכו של איש לעשות מלחמה, ואין זה מדרכה וטבעה של אשה לצאת לקרב. יציאת אשה למלחמה חושפת אותה לסביבה שעלולה להוביל לזנות [אבן עזרא, רבנו בחיי, חזקוני]. מסיבה זו, כאשר יעל הרגה את סיסרא שר צבא כנען, היא השתמשה ביתד אוהל ובפטיש ולא בחרב, כדי שלא לעבור על איסור נשיאת נשק [רבנו בחיי, הדר זקנים, צאינה וראינה]. מעבר לנשק, יש מי שמרחיב את המושג ומכליל בו גם תשמישי קדושה המיוחדים לגברים, כגון ציצית ותפילין [מלבי"ם, קונטרס חיבה יתירה].
מנגד, המילה שמלת מתייחסת לבגדים נאים וחשובים העשויים לנוי [מלבי"ם, תורה תמימה]. האיסור על גבר ללבוש שמלת אשה אינו מסתכם רק בלבוש ממש, אלא כולל אימוץ של מנהגי טיפוח וקישוט המיוחדים לנשים. בכלל זה נאסר על איש לצבוע את שערו, ללקט שערות לבנות מתוך שחורות, להסיר את שער גופו במקומות שרק נשים רגילות לעשות זאת, ואפילו להסתכל במראה לשם התייפות, אלא אם כן הדבר נחוץ מסיבות רפואיות [רש"י, רבנו בחיי, תורה תמימה, ביאור יש"ר].
ברובד עמוק יותר, האיסור נועד לשמר את הכוחות והתכונות שהעניק ה׳ לכל מין. על הגבר והאישה לממש את הפוטנציאל הייחודי להם, מבלי לנסות לחקות את טבעו של השני. כאשר אישה חשה צורך לאמץ גינונים גבריים, יש בכך משום הודאה שגויה שהנשיות נחותה ועליה להתחרות בגברים. התורה, לעומת זאת, מוקירה את הנשיות ומעודדת את האישה לפתח את כישוריה הייחודיים [רש"ר הירש, חומש קה"ת]. מבחינה פסיכולוגית, שינוי הבגד הוא פעולה מיידית, אך שינוי הטבע דורש זמן. התורה מזהירה את האדם שלא להרגיל את עצמו בטבעיות למנהגי המין השני, שכן הרגל זה יוביל לבסוף לשינוי חיצוני ולהתערבבות אסורה [העמק דבר].
מבחינה היסטורית, חילופי בגדים בין המינים היו נפוצים מאוד בפולחני עבודה זרה קדומים. כומרים של אלילים מסוימים נהגו ללבוש בגדי נשים, ונשים לבשו שריון בטקסי אלילות, פעולות שלוּו לרוב בפריצות קשה. התורה מבקשת לעקור מן השורש כל זכר למנהגים פסולים אלו [אם למקרא].
ישנם פרשנים המוצאים בפסוק גם הנחיות מוסריות ורוחניות. על דרך האלגוריה, נאסר על הגבר ללבוש חולשה או רכות המיוחסות לנשים, כדי להשתמט מעזרה לזולת במשא כבד, או כדי להתפנק ולהתרשל מעמל בלימוד התורה [אברבנאל, פני דוד]. על פי תורת הקבלה, האיש מייצג בעולם את סוד המשפיע והאישה את סוד המקבל. החלפת המלבושים הופכת את היוצרות, משבשת את סדרי בראשית ופוגעת במערכת הרוחנית של הבריאה [שפתי כהן].