קביעת אותיות התורה על פתחי הבתים נועדה לקדש את המרחב הפרטי והציבורי כאחד, ולהוות תזכורת מתמדת לאהבת ה' ולקיום מצוותיו בכל יציאה וביאה. הפרשנים מדגישים כי נוכחותה של המזוזה נועדה להבטיח שגם בחדרי חדרים, במקום שבו איש אינו רואה, יישאר האדם נאמן לדרכו וישמור על מורא שמים [אלשיך, בכור שור, חזקוני]. מצווה זו מקפלת בתוכה את יסודות האמונה המרכזיים: חידוש העולם, השגחה פרטית, נבואה ויציאת מצרים, ויש אף הרואים בה ביטוי תמציתי של עשרת הדיברות [רבנו בחיי, תורה תמימה]. בניגוד לגישות שראו בציווי זה משל או מליצה בלבד, הפרשנים קובעים נחרצות כי מדובר בחובה מעשית ומוחשית שאין לעקרה ממשמעה הפשוט [אבן עזרא, בכור שור].
המילה וכתבתם דורשת "כתיבה תמה", כלומר כתיבה מדויקת ושלמה של הפרשיות על גבי קלף ובדיו, ולא חקיקה על אבנים או על קירות הבית [תורה תמימה, אדרת אליהו, רש"ר הירש]. על הכתב להיות ברור לחלוטין, ללא החלפה בין אותיות דומות, תוך שמירה על צורתן המסורתית המדויקת של האותיות ושל מבנה הפרשיות.
באשר למיקום הכתב, הצירוף על מזוזות מכוון לדפנות הסף של הפתח [ביאור שטיינזלץ]. חלק מהפרשנים מציינים כי המילה נכתבה בתורה בכתיב חסר, ולומדים מכך שאין צורך לקבוע מזוזה בשני צידי הפתח, אלא די במזוזה אחת בלבד לכל שער [רש"י, רבנו בחיי, חזקוני, אדרת אליהו]. עם זאת, יש המעירים כי במסורת הטקסט המילה מופיעה בכתיב מלא [מנחת שי, ריב"א, ברכת אשר על התורה]. גישה נוספת מציעה כי התורה משתמשת כאן במילה "מזוזות" בהשאלה, כדי לתאר את הקלף עצמו שעליו נכתבות הפרשיות [משכיל לדוד, נתינה לגר]. הלכה למעשה, המזוזה נקבעת בתחילת השליש העליון של הפתח, בצד ימין של הנכנס לבית. הסיבה לכך היא שהאדם רגיל לעקור את רגלו הימנית תחילה בעת הליכתו [רבנו בחיי, תורה תמימה, חזקוני, רש"ר הירש].
ההוראה לקבוע את המזוזה על ביתך מגדירה את אופי המבנה החייב במצווה. המילה מתפרשת כמקום המיוחד לדירת כבוד של אדם. מכאן פטרו הפרשנים מבנים שאינם ראויים למגורים מכובדים, כגון חדרי שירותים, בתי מרחץ ובורסקי, שהוא מקום לעיבוד עורות. כמו כן, הדרישה לבית אישי או חולין פוטרת מבני קודש כמו הר הבית, העזרות במקדש, ובדרך כלל גם בתי כנסת שאין בהם דירת מגורים [רבנו בחיי, תורה תמימה, אדרת אליהו, רש"ר הירש]. תנאי נוסף להגדרת המקום כבית הוא שיהיה בו שטח מינימלי של ארבע אמות על ארבע אמות [תורה תמימה, רש"ר הירש]. למרות לשון היחיד, המצווה חלה על הכל, כולל נשים ושותפים, שכן כולם זקוקים לחיים ולברכה המלווים את המצווה [תורה תמימה].
התוספת ובשעריך מרחיבה את החובה מעבר לדלת הבית הפרטי, וכוללת גם את שערי החצרות, המדינות והעיירות [רש"י, רבנו בחיי, ביאור יש"ר, חומת אנך]. הרחבה זו עשויה לכלול גם מבני משק כמו אוצרות, רפתות ומתבנים, בתנאי שהם נקיים, מכובדים, ושיש להם פתח של ממש [תורה תמימה, חומת אנך, רש"ר הירש].
מעבר לחובה ההלכתית, הפרשנים דנים בסגולת השמירה של המזוזה. בעוד שיש מי שסבר שהמזוזה אינה קמע ושמטרתה היא קיום רצון ה' בלבד, רוב הפרשנים מדגישים כי המזוזה אכן שומרת על הבית ועל יושביו מבחוץ ומבפנים [רבנו בחיי, אם למקרא, צאינה וראינה]. כתיבת שם ה' על צדה החיצוני של המזוזה נועדה להצהיר כי הצלחת הבית אינה תלויה במזלות או במערכת הכוכבים, אלא בהשגחתו הישירה של ה', המנצח את חוקי הטבע [רבנו בחיי, צאינה וראינה]. רעיון זה מומחש בסיפור על המלך ארטבן ששלח לרבי יהודה הנשיא אבן טובה ויקרה, וקיבל בתמורה מזוזה. כשהמלך תמה על התמורה הזולה, השיב לו רבי: אתה שלחת לי דבר שעליי לשמור עליו מפני גנבים, ואילו אני שלחתי לך דבר ששומר עליך [רבנו בחיי, צאינה וראינה].