הציווי בפסוק דורש מהאדם לרתום את כוחותיו המרכזיים – כוח המעשה וכוח המחשבה – לעבודת הבורא, באמצעות מצוות תפילין. הפרשנים מדגישים כי אין מדובר במשל או בהוראה מטאפורית, אלא בציווי מעשי וממשי לחלוטין לקשור על הגוף חפץ פיזי המכיל את דברי התורה [שד"ל, אבן עזרא]. תכליתה של פעולה זו היא לשמש כעין כלי נשק ומיגון רוחני לאדם מפני יצרים ומחשבות רעות, ולשמור על ייחודו [העמק דבר, הכתב והקבלה].
המילה וּקְשַׁרְתָּם מתייחסת לעצם עשיית הקשר ברצועות התפילין, קשר ייחודי שעבר במסורת כהלכה למשה מסיני [רבנו בחיי, ביאור יש"ר]. בעוד שיש מי שסובר שהמילה מורה על יצירת קשר קבוע מראש ברצועה שאינו נפתח בכל יום [הכתב והקבלה], אחרים לומדים מכך שיש לקשור את התפילין מחדש בכל עת שמניחים אותן [ברכת אשר]. הקשירה נעשית לְאוֹת, כלומר לסימן, עַל־יָדֶךָ. רוב הפרשנים מסכימים כי ה"יד" כאן היא היד השמאלית, המכונה במקורות "יד כהה" (חלשה), שכן היד הימנית עסוקה לרוב בפעולות יומיומיות ולכן היד השמאלית היא הראויה להנחה [רבנו בחיי, בכור שור, חזקוני]. מיקום ההנחה אינו על כף היד עצמה, אלא בחלק העליון של הזרוע (הקיבורת), בגובה השריר המכוון ישירות כנגד הלב [רבנו בחיי, רלב"ג, בכור שור]. מבחינה רעיונית, מיקום זה נועד לשעבד את כוח התאווה השוכן בלב אל אהבת ה', ולחבר את המחשבה אל המעשה בפועל [מלבי"ם, אלשיך, שפתי כהן].
החלק השני של הפסוק, וְהָיוּ לְטֹטָפֹת, מתייחס לתפילין של ראש [רש"י]. המילה "טוטפות" נחשבת ליחידאית במקרא [אבן עזרא], והפרשנים חלוקים לגבי משמעותה המדויקת. יש המסבירים אותה כסמל בולט, קישוט או עיטור [רס"ג, ביאור שטיינזלץ], ויש הקושרים אותה לשורש המבטא הבטה והסתכלות [בכור שור, אלשיך, רש"ר הירש] או התרוממות ויתרון [פענח רזא]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים, בעקבות חז"ל, היא שהמילה מורכבת מצירוף של מילים משפות זרות ("טט" בכתפי ו"פת" באפריקי) שמשמעותן המספר ארבע, רמז לארבע הפרשיות שבתפילין [רש"י, שפתי חכמים]. מפרשים מאוחרים יותר מסבירים כי מילים אלו היו במקורן בלשון הקודש, נטמעו בשפות זרות, ומשמעותן נשתמרה שם [דברי דוד, נחל קדומים, ברכת אשר]. הבדל בולט נוסף הוא השימוש בלשון יחיד בתפילין של יד (לְאוֹת) לעומת לשון רבים בתפילין של ראש (לְטֹטָפֹת). מכאן לומדים הפרשנים כי בתפילין של יד נכתבות ארבע הפרשיות יחד בבית אחד, ואילו בתפילין של ראש הן מופרדות לארבעה בתים שונים [רלב"ג, בכור שור, חזקוני].
המיקום בֵּין עֵינֶיךָ אינו מתפרש כפשוטו בין העיניים ממש, אלא בחלק העליון של המצח, במקום שבו נמצא המוח ושער הראש צומח [רבנו בחיי, רלב"ג, בכור שור]. הנחת התפילין על המוח, משכן השכל, נועדה לשעבד את המחשבה והתבונה לבורא, ולשמש כעין "עין שכלית" המכוונת ומבקרת את מראה עיני הבשר, כדי שהאדם לא יתפתה ללכת שולל אחר מראה עיניו [מלבי"ם, אלשיך].
סדר המילים בפסוק קובע גם את ההלכה המעשית: תחילה מניחים את התפילין של יד, ורק לאחר מכן את של ראש, ובעת החליצה מסירים קודם את של ראש [רבנו בחיי, תורה תמימה, אדרת אליהו]. סדר זה מלמד עיקרון רוחני עמוק – על האדם להקדים את מעשיו, את קבלת העול ואת יראת ה' (המסומלים ביד ובלב), ורק מתוכם לגשת אל החכמה וההשכלה (המסומלות בראש ובמוח) [רש"ר הירש].