הנביא מדבר בקולו הדרמטי של מלך שחווה מעבר פתאומי וחד משיא של שמחה וניצחון אל תהום של אימה ומוות. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהדברים מכוונים לחוויותיו של בלשאצר מלך בבל בליל המשתה המפורסם שלו.
בתחילת הדברים, המילים תָּעָה לְבָבִי מבטאות אובדן עשתונות. המלך אינו יודע כיצד לפעול מרוב צער, דעתו נטרפת עליו והוא חש כאדם שאבד בדרך [מצודת דוד, מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. הבלבול הנפשי מתפתח במהירות לחרדה גופנית קשה המתוארת במילים פַּלָּצוּת בִּעֲתָתְנִי. הפרשנים מסבירים כי פַּלָּצוּת היא בהלה עצומה ורעידה גופנית שבה הברכיים נוקשות זו לזו מפחד [רש"י, רד"ק, מצודת ציון]. המלבי"ם מדגיש כי מדובר במצב חמור בהרבה מסתם יראה, אלא בהתפרקות גופנית של ממש, רעד של הגידים וביטול כוחות החיים. לעומת זאת, אבן עזרא מציע פירוש נוסף ולפיו המילה קשורה ל"מפלצת", כלומר לפסלי העבודה הזרה של הפרסים שעוררו אימה.
מוקד הזעזוע נמצא במילים אֵת נֶשֶׁף חִשְׁקִי. רוב מוחלט של הפרשנים מפרשים את המילה נֶשֶׁף כערב או לילה, ואת הצירוף כולו כלילה שהמלך חשק בו, אהב אותו וציפה לו [רש"י, שד"ל, ביאור שטיינזלץ]. על פי המסורת, זהו הלילה שבו ערך בלשאצר משתה עצום כדי לחגוג את ניצחון צבאו על חיל פרס, תוך שהוא חוגג ושותה מתוך כלי בית המקדש [רש"י, רד"ק, אבן עזרא, חומת אנך]. גישה שונה לחלוטין מציג המלבי"ם, המפרש את המילה נֶשֶׁף לא כתיאור זמן, אלא כפועל שמשמעותו עקירה, קפיצה והרחקה. לפי פירוש זה, המלך זועק על כך שכל החשק והתאווה שלו "נשפו", כלומר נעקרו ונעלמו ממנו בבת אחת.
את המהפך חותמות המילים שָׂם לִי לַחֲרָדָה. ה' הוא שהפך את ליל השמחה לחרדה משתקת [רד"ק, מצודת דוד], ויש המפרשים זאת כתיאור סתמי של המציאות שהתהפכה [שד"ל]. החרדה הכתה במלך כאשר ראה את היד המסתורית כותבת על קיר ההיכל, מה שבישר על התנפלות האויב, כיבוש בבל ומותו באותו הלילה עצמו [רש"י, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. המלבי"ם מוסיף נדבך פסיכולוגי עמוק ומסביר כי עצם המעבר החד משיא של ששון אל פחד גדול ומחזות הרג, הוא שהכפיל את השיגעון והוביל את נפש המלך לתהומות של בהלה, כשהוא תועה וקרוע בין השמחה שהייתה לבין האימה שהתרגשה עליו.