האדם ניצב משתאה מול תופעות הטבע העוצמתיות, כאשר שאלת הבנתו את סודות הבריאה משמשת חלון להכרת חכמתו האינסופית של ה'. דרך ההתבוננות בעננים, האדם נדרש להכיר במוגבלות שכלו מול פלאי ההשגחה.
הפרשנים מציעים מספר דרכים להבנת הביטוי מִפְלְשֵׂי־עָב. גישה אחת רואה בכך תיאור של פריסת העננים ומידותיהם. יש המפרשים את המילה מלשון פרישה, כאילו האות למ"ד התחלפה באות רי"ש [מצודת ציון, רלב"ג], ויש המסבירים זאת מלשון "מבוי מפולש", דהיינו גילוי הענן לאורכו ולרוחבו [רש"י]. גישה שניה קושרת את המילה לשורש פ.ל.ס. מכאן נגזר הפירוש שמדובר בדרך שהענן מפלס וסולל [ביאור שטיינזלץ], או מלשון פלס ומאזניים, ללמדנו שכל פעולות העננים שקולות ומדודות במשפט צדק [רמב"ן בשם ראב"ע]. מנגד, יש הסבורים כי מדובר במילה יחידאית שאין לה מקבילה במקרא, ומשמעותה היא המרחב שמעל לגבולות העננים או משקלם [מלבי"ם]. פירוש ייחודי נוסף טוען כי הכוונה היא דווקא לעננים זכים ולבנים שאין בהם מטר, העומדים תלויים באוויר ללא ניע עד שה' מצווה עליהם לנוע למקום הרצוי [תקות אנוש].
השאלה הֲתֵדַע, מציבה את האדם מול מִפְלְאוֹת תְּמִים דֵּעִים – פלאיו של ה' שדעותיו שלמות. הפרשנים מסכימים כי השאלה נועדה להמחיש את הפער שבין ההשגה האנושית להנהגה האלוהית. ה' יודע את כל הכללים, הפרטים והמחשבות, ודרכם הוא דן את העמים ומוריד להם את המטר [רמב"ן]. הפער הזה מתבטא במעבר שבין הטבע למה שמעליו: אם האדם אינו מסוגל להבין את חוקי הטבע המוחשיים שמתחת לעננים, כיצד יוכל להשיג ולדעת את פלאי ה' והנהגתו הנמצאים ברום השמיים, מעל לטבע ומעל לעננים? [מצודת דוד, מלבי"ם].
ברובד היסטורי ונסתר, יש הקושרים את הפסוק לענני הכבוד שליוו את בני ישראל במדבר. על פי פירוש זה, הענן היה מפלס את הדרך, מיישר את ההרים, ומסלק מכשולים, נחשים ועקרבים. בני ישראל ראו רק דרך ישרה ונוחה, ולא ידעו אילו נסים נסתרים התרחשו עבורם. אלו הן הנפלאות הידועות רק לה' לבדו, שהוא תמים דעים [אלשיך].