זעקת הכאב העולה מן הפסוק מציבה ניגוד חריף בין נצחיותו של הבורא לבין תחושת הנטישה האינסופית של העם בגלות. לאחר שהפסוק הקודם הצהיר על כך שכיסאו של ה' עומד לעד, עולה התמיהה הכואבת: מכיוון שאתה קיים לנצח, מדוע נגזר עלינו להישכח ולהיעזב לתקופה כה ארוכה? [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. הרי כשם שה' קיים לעד, כך גם השבועה שנשבע לעמו אמורה להיות קיימת לנצח [רש"י].
פרשנים רבים רואים בפסוק זה נבואה המתייחסת ספציפית לגלות האחרונה והארוכה, בניגוד לגלות בבל שהייתה קצובה לשבעים שנה בלבד [חומת אנך]. עצם החורבן, כפי שמתבטא בסיפור המפורסם על רבי עקיבא שראה שועל יוצא מבית קודש הקודשים, מוכיח את אמתות דברי הנביאים ואת נצחיות מלכות ה', ומתוך כך מתעוררת הדרישה למהר ולהביא את הגאולה [תורה תמימה]. יתרה מכך, בניגוד לאומות העולם הנתונות לשליטת שרים של מעלה ויכולות להיעלם מההיסטוריה, עם ישראל נמצא תחת השגחתו הישירה של ה'. כשם שהוא חי וקיים לעד, כך ישראל אינם יכולים להתבטל, ולכן עולה השאלה לָמָּה לָנֶצַח תִּשְׁכָּחֵנוּ, שכן ברור שהעם לא יאבד לחלוטין [חומת אנך].
גישה פרשנית מעניינת מנתחת את המושגים לָנֶצַח ולְאֹרֶךְ יָמִים כמתייחסים לתחנות עתידיות בתהליך הגאולה. על פי גישה זו, המילה לָנֶצַח מכוונת לימות המשיח, והביטוי לְאֹרֶךְ יָמִים מכוון לתקופת תחיית המתים שתבוא לאחריה. הפסוק מבטא חשש עמוק של העם השקוע בחטאי הגלות הארוכה. הכלל הרגיל הוא שהאדם צריך להתחיל בתשובה בעצמו כדי שה' יסייע לו. אולם, העם מתחנן: מדוע תמתין עד לימות המשיח כדי לעורר אותנו? אם תעזוב אותנו להתמודד לבד עד אז, אנו עלולים להפסיד גם את הזכות להשתתף בתחיית המתים. הבקשה היא שה' לא ימתין להתעוררות מצידנו, אלא ייזום ויחזיר אותנו אליו בעצמו כבר עכשיו [אלשיך, פלגי מים]. מכיוון שה' הוא אדון הכל, בידו למחול על כבודו ולקבל את השבים אליו [חומת אנך].
זווית שונה לחלוטין מציעה שהמילים לָנֶצַח תִּשְׁכָּחֵנוּ מבטאות את החשש שלעתיד לבוא ה' יכרות ברית חדשה עם ישראל וישכח לחלוטין את הברית הראשונה. המקונן מבקש גאולה מהירה אפילו במסגרת הברית הישנה, ובלבד שלא נצטרך להמתין לעידן העתידי שבו יזכו בני האדם לחיים ארוכים כמו לפני המבול, המרומז במילים לְאֹרֶךְ יָמִים [אלון בכות].
לבסוף, הלשונות הקשים שבהם בחר ירמיהו לקונן ולבטא את השכחה והעזיבה, לא נותרו ללא מענה. הנביא ישעיהו השתמש באותן מילים ממש כדי להביא נחמה ורפואה לעם, כשהשיב על טענת הפסוק שלנו והבטיח בשם ה': "גַּם אֵלֶּה תִשְׁכַּחְנָה וְאָנֹכִי לֹא אֶשְׁכָּחֵךְ" [תורה תמימה].