זעקת הגולים מבטאת תחושה של תשישות מוחלטת ורדיפה בלתי פוסקת, במציאות שבה אין רגע של מנוחה וכל עמל יורד לטמיון. המילים מקפלות בתוכן סבל פיזי, כלכלי, לאומי ורוחני של עם שאיבד את משענתו.
הביטוי עַל צַוָּארֵנוּ נִרְדָּפְנוּ מתפרש במספר רבדים. במישור הפיזי, הרדיפה מצד האויב מגיעה ממש עד לצוואר [ביאור שטיינזלץ], והיא מבטאת את עול העבודה הקשה המונח על צווארם של הגולים [רש"י]. רדיפה זו ממשיכה את המצוקה של אובדן העצמאות; אפילו בעת הבאת צרכים בסיסיים כמו מים ועצים, האויב נושף בעורפם של ישראל [אבן עזרא]. במישור ההיסטורי, יש הרואים בכך רמז לגזירות שמד, כדוגמת גזירת הרומאים להרוג או להטיל מס על כל יהודי שלא יגלח את שערות צווארו וזקנו [תורה תמימה, אלון בכות].
ברובד הלאומי והסמלי, המילה צַוָּארֵנוּ מהווה כינוי לבית המקדש. פרשנים מציינים כי כשם שיוסף בכה על צווארי בנימין על חורבן המקדשים שעתידים לעמוד בחלקו, כך גם כאן מדובר על רדיפה ארוכת שנים שהובילה לחורבן בתי המקדש הראשון והשני [תורה תמימה, לחם דמעה, אלון בכות]. ברובד הרוחני, הצוואר מסמל את התורה, המשולה לענק על הגרגרות. לפי גישה זו, הרדיפה באה כעונש על כך שעם ישראל זנח את לימוד התורה, או שלא העריך אותה מספיק כדי לברך עליה כראוי [נחל אשכול].
החלק השני של הפסוק, יָגַעְנוּ וְלֹא הוּנַּח לָנוּ (אשר נכתב במקור ללא האות ו' אך נקרא עמה [מנחת שי]), מתאר את חוסר התוחלת שבעמל. מבחינה חומרית, בני ישראל עמלו לאסוף כסף ורכוש, אך יגיעם לא נותר בידם משום שהאויבים חטפו הכול באמצעות מיסים וארנונות [רש"י, צאינה וראינה, אבן עזרא]. המצב כה קשה, עד שאפילו קללת אדם הראשון – לאכול לחם בזיעת אפיים – הוחמרה; כאן ישנה זיעה ויגיעה, אך אין לחם כלל [אלון בכות].
מבחינה פיזית, מילים אלו מתארות את מסע ההגליה האכזרי. הבבלים, שחששו כי אם תינתן לגולים מנוחה הם יעמדו ויתפללו לה׳ שיקבל את תשובתם, הכריחו אותם לצעוד ללא הפסקה, וכל מי שעצר לנוח נרצח באכזריות [תורה תמימה].
בנוסף, יש המפרשים את היגיעה כרמז למאמץ העצום בבניין הבית השני, מאמץ שלוּוה בהפרעות ומניעות בלתי פוסקות מצד האויבים, ולבסוף לא הותיר מנוחה שכן גם בית זה נחרב [לחם דמעה, אלון בכות]. מנקודת מבט פילוסופית, הטרגדיה נובעת מכך שהאדם משקיע את כל כוחותיו ומרצו בענייני העולם הזה, כגון נחלות ובתים שאינם מבטיחים מנוחה או ביטחון, במקום לעמול בתורה שהיא הקניין היחיד שאינו נלקח לעולם [לחם דמעה].