הבטחה נבואית זו נושאת מסר של נחמה וביטחון מוחלט לעיר ולתושביה, ומבשרת על קצו של הפחד והייאוש. הפרשנים נחלקו בשאלה מי הוא זה שישמיע את דברי העידוד בפסוק. יש המפרשים כי הדברים ייאמרו על פי דיבורו של ה' [מצודת דוד], או שיהיו אלו הנביאים ותושבי העיר שיעודדו זה את זה [רד"ק]. לעומת זאת, גישה אחרת גורסת כי הדברים ייאמרו דווקא מפי האויבים עצמם. אותם עמים שהיו רגילים לתקוף את העיר שוב ושוב בשל קדושתה, יכירו בכך שאין להם כל כוח לעמוד בפני ה', והם אלו שיאמרו לירושלים לא לחשוש מפניהם יותר [אבן עזרא, רד"ק, אברבנאל].
הפסוק פונה לעיר בשני שמות שונים, "ירושלים" ו"ציון", ולכל שם מותאמת הבטחה נפרדת. חלוקה זו משקפת שני ממדים שונים בחיי העם [מלבי"ם]: "ירושלים" מסמלת את המרכז המדיני ואת המקום בו ישב העם. מכיוון שתושביה סבלו מפחד פיזי וממשי מפני האויבים, נאמר לה אַל תִּירָאִי. לעומתה, "ציון" מסמלת את המרכז הרוחני, מקום המקדש והסנהדרין. אנשי ציון חשו שייאוש אוחז בהם וחדלו מלעסוק בשלמות רוחנית, מתוך מחשבה מוטעית שה' עזב אותם בגלל חטאיהם. משום כך, הפנייה הייעודית לציון היא אַל יִרְפּוּ יָדָיִךְ.
הביטוי יִרְפּוּ יָדָיִךְ מתאר מצב של חולשה, ייאוש ופחד משתק מפני רעות עתידיות [מצודת ציון, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. מבחינה לשונית, הפרשנים מעירים כי המילה יָדָיִךְ מופיעה כאן עם פועל בלשון זכר ("ירפו" במקום צורת הנקבה), תופעה דקדוקית שקיימת במקומות נוספים במקרא [רד"ק, מלבי"ם].