השגחת ה' על בריאותו של האדם מתבטאת בשליטתו המוחלטת הן על מערכות הטבע השגרתיות והן על אירועים נסיים החורגים ממנהגו של עולם. הבטחה אלוהית זו מציגה חלוקה ברורה בין סוגי הסבל האנושי, ומדגישה כי מצבו הפיזי של העם נגזר באופן ישיר ממצבו הרוחני.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שישנו הבדל מהותי בין המונחים חולי ומדוה [רמב"ן, הטור הארוך, רבנו בחיי, מלבי"ם]. כל חולי מתייחס למחלות הטבעיות והשגרתיות הנהוגות בעולם, אשר נובעות משינויי אקלים, מזג האוויר, או מהרגלים לקויים של האדם כגון תזונה לא נכונה וחשיפה לקור [העמק דבר, רבנו בחיי, מלבי"ם]. לעומת זאת, גישה נוספת מגדירה חולי כמחלה כללית המתפשטת בכל הגוף ומפילה את האדם למשכב ללא כאב באיבר מסוים [הכתב והקבלה, אדרת אליהו], או כתהליך הפיזיולוגי של שיבוש מערכות הגוף [רש"ר הירש].
חז"ל חיפשו את השורש והיסוד של כל חולי, והעלו מגוון סיבות: החל מעין הרע שהיא גורם התמותה המרכזי בעולם [תורה תמימה, צאינה וראינה, חתם סופר], דרך גורמים סביבתיים ופיזיים כמו רוח, קור, חום ופסולת הגוף, ועד למצב נפשי ורוחני כדוגמת כעס, דאגות המעיקות על האדם כעול, ואף יצר הרע שדרכו להמתיק את פיתוייו בתחילה אך סופו מר [תורה תמימה]. נשאלת השאלה מדוע נאמר והסיר המרמז שהמחלה תבוא ואז תסולק, במקום שה' ימנע אותה מראש? התשובה היא שלעיתים ייסורים נועדו למרק את עוונות העם, אך ה' מבטיח להסירם במהירות כדי שלא יגרמו לביטול תורה ותפילה [שפתי כהן].
בחלקו השני של הפסוק מופיע המושג וכל מדוי. מילה זו מתארת כאב מקומי באיבר אחד [הכתב והקבלה, אדרת אליהו], את עצם תחושת הסבל והכאב של החולה [רש"ר הירש], או מכה ונגע [נתינה לגר]. וכל מדוי מצרים מתייחס למחלות שאינן טבעיות אלא מגיעות כעונש אלוהי [רמב"ן, מלבי"ם], ומבטאות את מידת הדין הקשה [רקנאטי]. אלו הן מחלות ייחודיות לארץ מצרים כדוגמת הצרעת [שד"ל], המכות הממשיות שעם ישראל ראה במצרים [שטיינזלץ], או כלל המשפטים הקשים כגון רעב, חרב וחיות רעות [ביאור יש"ר], וכן מכות חדשות שעתידות לבוא [נחל קדומים].
המילה הרעים מתפרשת כמחלות מידבקות. ההבטחה היא שאפילו כאשר ה' יטיל מגיפות אלו על האויבים הנמצאים בסמוך לישראל, המחלות לא ידבקו בעם ישראל כלל [ספורנו, הכתב והקבלה]. יש לשים לב לשינוי בלשון הפסוק: בעוד שאת החולי הטבעי ה' מסיר, לגבי מכות מצרים נאמר לא ישימם בך, משום שמכות נסיות אלו אינן באות מעצמן אלא דורשות שה' ישים אותן באופן פעיל [מלבי"ם].
הפסוק נועד לעקור אמונות כוזבות של שניות, ולהוכיח שה' לבדו שולט גם בהסרת הרעות הטבעיות וגם בהבאת מכות נסיות [רלב"ג]. לבסוף, הפסוק טומן בחובו אזהרה והבטחה: אם ישראל ישמרו את המשפטים הם יינצלו, והמכות יועברו לשונאיהם שהם שונאי המקום [רמב"ן, הטור הארוך, ביאור יש"ר]. אותם אויבים יספגו את המכות כעונש מידה כנגד מידה על מחשבותיהם הרעות ועינם הרעה כלפי עם ישראל [חתם סופר]. הקב"ה אף משנה את הטבע עבור ישראל, ומונע מהם עקרות לחלוטין כדי שלא יזדקקו לנסים שינכו מזכויותיהם [אדרת אליהו (ר' יוסף חיים), חתם סופר].