התורה מציבה גבול ברור ונוקשה בין עם ישראל לאומות הסובבות אותו, במטרה לשמור על זהותו הרוחנית והלאומית של העם. הביטוי המובהק ביותר להפרדה זו הוא האיסור המוחלט על נישואי תערובת. הציווי וְלֹא תִתְחַתֵּן בָּם משמעו איסור לקשור עמם קשרי משפחה [ביאור שטיינזלץ].
מכיוון שעל פי ההלכה אין תוקף משפטי לקידושין בין יהודי לנוכרי, הפרשנים מתחבטים בשאלה כיצד ייתכן איסור על חתונות שאינה קיימת בפועל. מתוך כך, עולות שתי גישות מרכזיות להבנת מבנה הפסוק. גישה אחת מפצלת את הפסוק לשני מצבים שונים. לפי פירוש זה, תחילת הפסוק, וְלֹא תִתְחַתֵּן בָּם, מתייחסת לבני שבעת עממי כנען דווקא לאחר שהתגיירו. אף על פי שגיור בדרך כלל מתיר נישואין, עממים אלו היו כה מושחתים וחטאים, עד שהתורה החמירה עליהם ואסרה חיתון עמם גם לאחר גיורם, שכן בשלב זה הקידושין אכן תקפים [רבנו בחיי, תורה תמימה, רש"ר הירש]. לעומת זאת, המשך הפסוק, בִּתְּךָ לֹא תִתֵּן לִבְנוֹ וּבִתּוֹ לֹא תִקַּח לִבְנֶךָ, מתייחס אליהם בעודם גויים [תורה תמימה, רש"ר הירש]. מנגד, גישה שניה גורסת כי הפסוק כולו עוסק בגויים. אף שאין בהם קידושין רשמיים, התורה אוסרת ליצור עמם קשר זוגי קבוע ובלעדי הדומה לנישואין [העמק דבר, רלב"ג].
בעוד שמן התורה האיסור חל רק על קשר קבוע של אישות, חכמים הרחיבו את הגזרה ואסרו גם קשרי זנות ארעיים, כדי למנוע הידרדרות לנישואי תערובת [תורה תמימה]. לאורך ההיסטוריה, בתי דין שונים, כדוגמת בית דינם של החשמונאים, גזרו גזרות חמורות על בעילות אלו, וישנה הלכה ולפיה קנאים פוגעים במי שנתפס במעשה [רלב"ג, רש"ר הירש].
האיסור אינו מוגבל רק לשבעת עממי כנען. רוב הפרשנים מסכימים כי הטעם המופיע בפסוק הבא מרחיב את האיסור לכל אומה שעלולה להדיח את ישראל לעבודה זרה [העמק דבר]. למרות ההבדלים הטבעיים בין העמים, התורה ראתה צורך להדגיש את האיסור המפורש, שכן תמיד קיים חשש שבני אדם ינסו להתחתן אלו באלו [מלבי"ם]. יתרה מזאת, האיסור חל לא רק על בני הזוג עצמם, אלא גם על מי שמסייע בידם; חל איסור לשמש כשושבין או כשדכן לגוי, שכן עיסוק זה גורם לשבח ולפאר אותם [תורה תמימה]. בנוסף, קיימים דיונים הלכתיים מורכבים באשר לתחולת האיסור על קשר עם שפחה כנענית, שמעמדה שונה מנוכרית רגילה [תיבת גמא, רלב"ג].
הסכנה המרכזית העולה מן הפסוק נוגעת להשפעה ולייחוס. הפרשנים מדגישים את עקרון הייחוס האימהי: ילד הנולד לאישה נוכרית נחשב לנוכרי כמותה. לכן, התורה מזהירה מפני אשליה שבה אדם חושב שהשפעתו היהודית ומודל המשפחה שלו יקרבו את בת הזוג הנוכרית או את חתנו הנוכרי. בפועל, החתן הנוכרי הוא זה שיסית את הנכד היהודי (בן הבת) מדרך הישר אל עבודה זרה [רלב"ג, רש"ר הירש]. רמז לחומרת העונש על נישואין אלו מוצאים בניקוד יוצא הדופן של המילה לִבְנֶךָ (במקום לְבִנְךָ), המרמז על כך שהנושא נוכרית חייב בעונש כרת, שהוא מוות בטרם עת [העמק דבר].
מעבר לסכנה המעשית של עבודה זרה, קיים רובד רוחני עמוק לאיסור. הקשר בין הקב"ה לישראל נמשל לקשר של חתן וכלה. יצירת קשר אינטימי עם נוכרית משולה להכנסת פילגש להיכלו של המלך. מעשה זה פוגע בקדושת ישראל, מעביר כוח רוחני ושפע לכוחות של טומאה, ובסופו של דבר גורם לכך שאומות העולם ישלטו בעם ישראל [רקנאטי]. איסור חמור ורב-ממדי זה הוא שעמד במוקד הביקורת המקראית המאוחרת יותר על שלמה המלך, שעליו נאמר כי לקח נשים מן הגויים אשר אסר ה' [חזקוני].