הבטחת ה׳ לעם ישראל לקראת כניסתם לארץ כוללת לא רק סיוע בניצחון חזיתי במלחמה, אלא גם התערבות אלוהית מיוחדת שנועדה לאתר ולהשמיד את אחרוני האויבים המסתתרים במקומות מחבוא. הבטחה זו משלימה את הניצחון ומונעת סכנה של התקפות פתע מצד פליטים שיגיחו ממערות ומהרים אל מול בני ישראל.
באשר לזיהוי המילה הַצִּרְעָה, הפרשנים נחלקו לשתי גישות עיקריות. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים [רש"י, מזרחי, רבנו בחיי, ביאור שטיינזלץ] היא שמדובר במין של שרץ עוף או זבוב ארסי העומד לקראת האדם ופוגע בו. לעומתם, קבוצת פרשנים אחרת מפרשת את המילה על דרך מחלה או צרה. יש הסבורים כי מדובר בחולי גופני הדומה לצרעת [אבן עזרא, חזקוני], ויש המסבירים כי המילה נגזרת מלשון צער, צרה או מכה שתמעיט ותחליש את האויב [בכור שור, שפתי כהן].
על פי הגישה שמדובר בחרק מעופף, מכת הַצִּרְעָה מתוארת כנס נסתר הפועל דרך כוחות הטבע, בניגוד לאותות והמופתים הגלויים שהוזכרו בפסוקים הקודמים [רבנו בחיי]. פעולתה של הַצִּרְעָה הייתה כפולה: היא הקדימה את ישראל כדי להכות באויב לפני המלחמה, ונשארה לאחריה כדי לצוד את הפליטים במקומות שבהם לא יכלו בני ישראל להגיע אליהם כדי להחרימם [ביאור יש"ר, מלבי"ם]. אף על פי שסיפור כיבוש הארץ אינו מפרט את המאורע הזה במפורש, הוא מוזכר מאוחר יותר בספר יהושע כעובדה היסטורית שהתקיימה [שד"ל].
הפרשנים מביאים מסורת ולפיה החרק היה מטיל ארס באויבים, מסמא את עיניהם מלמעלה ומסרס אותם מלמטה בכל מקום שבו התחבאו [רש"י, מזרחי, רבנו בחיי]. פירוש זה נשען גם על המילים הַנִּשְׁאָרִים וְהַנִּסְתָּרִים: המילה הַנִּשְׁאָרִים רומזת לעקירת היכולת להוליד צאצאים שיישארו אחריהם, והמילה וְהַנִּסְתָּרִים רומזת לעיוורון, שכן הסומים נסתרים מראיית העולם [משכיל לדוד].
בנוסף, ישנה מסורת כי היו למעשה שתי קבוצות של צרעות, אחת בימי משה ואחת בימי יהושע. חלוקה זו מקבילה לשני סוגי האויבים המוזכרים בפסוק: קבוצה אחת פעלה נגד הַנִּשְׁאָרִים שברחו מן המלחמה אך שהו במקומות גלויים, והקבוצה השנייה חדרה וחיפשה את וְהַנִּסְתָּרִים שהתחבאו במקומות מסתור עמוקים [אדרת אליהו]. בסופו של דבר, בין אם מדובר בחרק, במחלה או באסון טבע אחר כגון אבנים מן השמים [רלב"ג], המטרה עַד אֲבֹד מבהירה כי ההשגחה העליונה תדאג להכחדה מוחלטת של האיום.