עם כניסתם המיועדת של בני ישראל לארץ כנען, מוצג בפניהם פרוטוקול נוקשה וחסר פשרות לניהול המערכה מול יושבי הארץ. ההנחיות חורגות מכללי המלחמה המקובלים בעת העתיקה, ומטרתן העליונה היא עקירת העבודה הזרה ומניעת התבוללות והשפעה רוחנית שלילית על העם.
כאשר האומות יתקבצו למלחמה, וּנְתָנָם ה' אֱלֹהֶיךָ לְפָנֶיךָ וְהִכִּיתָם. הפרשנים מסבירים כי ה' יקשה את לבם של עמי כנען כך שלא יבקשו שלום אלא יבחרו להילחם, וכך יפלו בידי ישראל [רלב"ג, מלבי"ם]. הציווי הַחֲרֵם תַּחֲרִים אֹתָם דורש מלחמה טוטאלית עד חרמה [ביאור שטיינזלץ], אך יש המדייקים כי ההשמדה המיידית חלה רק על הלוחמים בפועל, בעוד ששאר האוכלוסייה תסולק מהארץ בהדרגה כדי למנוע את התרבות חיות השדה [העמק דבר].
בניגוד לדרכם של כובשי ארצות, הנוהגים לחתום על הסכמי כניעה מול העמים הנכבשים כדי להפכם למס עובד או למזג אותם באוכלוסייה, התורה אוסרת זאת מכול וכול וקובעת לֹא תִכְרֹת לָהֶם בְּרִית [מלבי"ם]. איסור זה תקף גם כלפי שורדי המלחמה שאינם מעוניינים להילחם עוד [העמק דבר]. עם זאת, לנוכח העובדה ששלמה המלך כרת ברית עם חירם מלך צור, יש שמסבירים כי האיסור חל אך ורק על ברית שיש בה יסוד של עבודה זרה, או שהוא מוגבל לשבעת עממי כנען בלבד, או לחלופין שברית שלום גרידא ללא התערבבות אינה בכלל האיסור [פענח רזא].
החלק החותם את הפסוק, וְלֹא תְחָנֵּם, מהווה מוקד לדיון פרשני נרחב. משמעותו הפשוטה של הציווי היא אזהרה שלא לחמול או לרחם על עמי הארץ [רלב"ג, נתינה לגר, ביאור שטיינזלץ]. אולם, הפרשנים מצביעים על כך שהמילה כתובה בצורה ייחודית – ללא האות וי"ו (תחונם) ובניקוד חריג. מבנה חסר זה פותח פתח למספר דרשות שונות המבוססות על שורש המילה, אשר כולן נחשבות לאיסורים מחייבים [רבנו בחיי, גור אריה, משכיל לדוד]:
הפירוש הראשון גוזר את המילה מלשון "חן" – לא תיתן להם חן. חל איסור לשבח את יופיים החיצוני של הגויים עובדי האלילים, להתפעל ממעשיהם או לחבב את דבריהם [רש"י, תורה תמימה]. מאיסור זה נגזר גם שאסור לסייע בייפויים, כגון ספרית יהודייה המסדרת את שערה של אישה נוכריה [תורה תמימה]. עם זאת, מותר להתפעל מיופיו של אדם אם הכוונה היא להודות לה' על שברא בריות נאות בעולמו [ברכת אשר].
פירוש שני נשען על המילה "חנייה" – לא תיתן להם חנייה בקרקע. נאסר על בני ישראל למכור בתים ושדות בארץ ישראל לעובדי עבודה זרה. המטרה היא למנוע מהם להכות שורשים בארץ; ללא בעלות על קרקע, ישיבתם תישאר ארעית בלבד, וכך תפחת הסכנה שיחטיאו את העם [רש"י, רבנו בחיי, תורה תמימה, ברטנורא].
פירוש שלישי מתבסס על המילה "חינם" – לא תיתן להם מתנת חינם. אסור להעניק להם מתנות ללא תמורה. עם זאת, כאשר הנתינה משרתת אינטרס של הנותן היהודי, כגון שמירה על יחסי שכנות טובים ודרכי שלום, הדבר מותר [רבנו בחיי, תורה תמימה, ברטנורא, ברכת אשר].
בנוגע להיקף תחולתם של איסורי וְלֹא תְחָנֵּם, מתקיימת מחלוקת. יש הסבורים כי פשט הכתוב מכוון אך ורק לשבעת עממי כנען שאותם הצטוו ישראל להחרים, אך הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שבעוד שאיסור כריתת הברית מוגבל לעמים אלו, הרי שהאיסורים על מתן חן, חנייה בקרקע ומתנות חינם חלים באופן רחב על כל עובדי העבודה הזרה בארץ ישראל [העמק דבר, תורה תמימה].