מעמד הר סיני התאפיין בשמיעת קול אלוהי בלבד, ללא כל מראה או תמונה. מתוך כך, התורה מזהירה באופן נחרץ מפני הניסיון לצמצם את האינסוף האלוהי לכדי ייצוג חומרי, ומציבה גבולות ברורים לאופן שבו האדם ניגש אל הקודש.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהאיסור נועד לשלול את הצורך במתווכים. מכיוון שהעם חווה התגלות ישירה שבה ה' דיבר עמם ללא שליח, אין להם כל צורך ליצור סמלים מוחשיים – כדוגמת השמש, הירח או שרים עליונים – כדי שיתווכו בינם לבין בוראם [אבן עזרא, ספורנו, העמק דבר]. גם אם כוונת האדם רצויה והוא מבקש ליצור סמל רק כדי לחלוק כבוד לה' ולזכור את השמיים, הדבר אסור בתכלית, שכן ההמון עלול לטעות ולייחס לאובייקט החומרי כוח עצמאי [רשב"ם, רלב"ג, ביאור יש"ר]. כל ניסיון אנושי וולונטרי לתת צורה לרוחני, אפילו באמצעות המתכות היקרות ביותר שבהן אומות העולם מכבדות את אליליהן, הופך בהכרח את הסמל לעבודה זרה [רש"ר הירש, קאסוטו].
לגבי משמעות המילה אִתִּי, הפרשנים מציגים מספר כיוונים. גישה אחת מפרשת זאת כפשוטו: אל תעשו דמויות של משרתי העליונים הנמצאים "איתי" בשמיים, כגון המלאכים, חיות הקודש והאופנים [רש"י, תורה תמימה, מלבי"ם]. גישה אחרת, הנשענת על מסורת חז"ל, מסבירה שיש לקרוא את המילה כאילו נכתב "אותי". כלומר, זהו איסור מוחלט לעשות צורה או דיוקן של ה' עצמו, ובפרט צורת פני אדם [שד"ל, רבנו בחיי, תורה תמימה]. הסיבה לכך היא שאין זה ראוי שדיוקנו של ה' יהיה מצוי בעולם גשמי הנגוע בחטאים של רציחה, גנבה וניאוף [ריב"א].
מעבר לאזהרה הכללית, הפירוט של אֱלֹהֵי כֶסֶף וכן וֵאלֹהֵי זָהָב מתייחס ספציפית לכרובים שהוצבו מעל ארון הברית. אף על פי שה' ציווה לעשותם, הפסוק מציב לכך סייגים מחמירים: חובה לעשותם דווקא מזהב, ואם שינו ועשו אותם מכסף הרי הם נחשבים כעבודה זרה. כמו כן, אסור להוסיף על מספרם, ואם עשו ארבעה כרובים במקום שניים, הם הופכים ל"אלוהי זהב" פסולים [רש"י, מלבי"ם, גור אריה]. המילה לָכֶם בסוף הפסוק באה להדגיש כי ההיתר ליצור כרובים מוגבל אך ורק למשכן ולמקדש, וחל איסור מוחלט לשכפל את צורתם או את תבנית כלי המקדש כדי להציבם בבתי כנסיות ובבתי מדרשות [רש"י, רלב"ג, תורה תמימה].
ברובד פנימי ומוסרי יותר, הפרשנים לוקחים את הפסוק אל מעבר לעשיית פסלים פיזיים, ודורשים אותו על "אלילי הלב". המילה כֶסֶף נדרשת מלשון "כוסף" (תשוקה), ומייצגת אדם שעובד עבודה זרה מתוך אמונה פנימית ותשוקת הלב, מה שפוגם בנפשו האלוהית. לעומתו, "אלוהי זהב" מייצג אדם שאינו מאמין באליל כלל, אך עובד אותו רק לשם רווח כספי והנאה חומרית. במקרה זה החטא פוגע רק באדם עצמו (ולכן נאמר לָכֶם) כיוון שמדובר במעשה חיצוני ללא אמונה [אור החיים].
כמו כן, הפסוק משמש כאזהרה חברתית שלא למנות דיינים ומנהיגי ציבור רק בשל עשירותם וכספם, שכן מינוי המבוסס על שוחד וממון נחשב כעשיית "אלוהי כסף ואלוהי זהב" [רבנו בחיי, תורה תמימה, צאינה וראינה]. בנוסף, זוהי קריאה לאדם שלא לתת למחשבות על כסף וזהב להעסיק אותו בעת שהוא עומד בתפילה מול ה' [רבנו בחיי, שפתי כהן].
לבסוף, הפסוק מקפל בתוכו דרישה לאמונה יציבה שאינה תלויה בדבר. בניגוד לעובדי האלילים שכאשר באה עליהם טובה הם מכבדים את אלוהיהם, אך כשהם סובלים מרעב וצרות הם מקללים אותם, התורה מצווה: לֹא תַעֲשׂוּן אִתִּי כדבר הזה. על האדם מישראל לאהוב את ה' ולהודות לו במידה שווה, בין אם השעה משחקת לו ומצבו שפיר, ובין אם הוא נתון בייסורים ובצרה [רבנו בחיי, תורה תמימה, צאינה וראינה, שפתי כהן].