חלקו השני של לוח עשרת הדיברות מוקדש למצוות שבין אדם לחברו, ומציג את האיסורים החמורים ביותר הנוגעים לפגיעה בזולת. הפרשנים מצביעים על כך שבעוד חמשת הדיברות הראשונים, הנוגעים לכבוד הבורא, מלווים בפירוט של שכר ועונש, הדיברות הללו מנוסחים בצורה מוחלטת, תמציתית וללא הבטחת שכר, שכן התועלת שבהם לקיום החברה האנושית היא ברורה וטבעית [רמב"ן, טור הארוך].
גישה מרכזית בקרב הפרשנים [כלי יקר, טור הארוך, אברבנאל] מצביעה על הקבלה רעיונית ישירה בין חמשת הדיברות בלוח הראשון לחמשת הדיברות בלוח השני: האיסור לרצוח מקביל להכרזה "אנכי ה'", שכן שפיכות דמים פוגעת באדם שנברא בצלם אלוהים; האיסור לנאוף מקביל ל"לא יהיה לך", שכן עבודה זרה נמשלת לבגידה רוחנית וניאוף; האיסור לגנוב מקביל ל"לא תשא", שכן הגונב סופו להישבע לשקר כדי לכסות על פשעו; ואיסור עדות שקר מקביל ל"זכור את יום השבת", שכן מחלל השבת מעיד עדות שקר כאילו אלוהים לא נח ביום השביעי. כמו כן, קיים סדר הגיוני של חומרה פוחתת בדיברות אלו: החל מפגיעה מוחלטת בגופו של האדם, דרך פגיעה באשתו, לאחר מכן ברכושו ובחירותו, ולבסוף פגיעה בו באמצעות הדיבור [אבן עזרא, רמב"ן, מלבי"ם].
לֹא תִּרְצָח: הפרשנים מבחינים בין המונח "הריגה" או "מיתה", שיכולים לתאר גם נטילת חיים מוצדקת (כמו הוצאה להורג בבית דין או הריגה בשוגג), לבין הפועל תִּרְצָח, שמשמעותו תמיד נטילת חיים שלא כדין ומתוך זדון [רשב"ם, בכור שור, ביאור יש"ר, רש"ר הירש]. מעבר למעשה הרצח הפיזי הישיר, האיסור מורחב גם לפגיעות עקיפות: הימנעות מהצלת חיים כאשר הדבר אפשרי, מתן עצה רעה שמובילה למוות, או הלבנת פני אדם ברבים ופגיעה בפרנסתו, הנחשבים כולם כאילו שפך את דמו [אבן עזרא, אברבנאל].
לֹא תִּנְאָף: הגישה המרכזית בקרב רבים מהפרשנים היא שמונח זה מתייחס באופן ספציפי וחמור לקיום יחסי אישות עם אשת איש [רש"י, ספורנו, רא"ש, ביאור יש"ר]. עם זאת, פרשנים אחרים מרחיבים את האיסור לכלל גילויי העריות, ואף למחשבות של זנות ולמי שמסייע ומדיח אחרים לחטוא בכך [אבן עזרא, רבנו בחיי, אברבנאל, תורה תמימה]. הקישור המיידי לאיסור הרצח מוסבר בכך שאדם עלול לחשוב שמכיוון שנאסר עליו למעט את הבריות על ידי רצח, מותר לו להרבות את הבריות בכל דרך, אפילו דרך קשרים אסורים – על כן באה התורה והבהירה שגם הדבר הזה נאסר לחלוטין [בכור שור, חזקוני].
לֹא תִּגְנֹב: מאחר שהדיברות הקודמים (רצח וניאוף) עוסקים בעבירות חמורות שעונשן מיתה בבית דין, מסיקים הפרשנים שעל פי ההקשר, גם דיבר זה עוסק בפשע שדינו מיתה – גניבת נפשות (חטיפת אדם), בעוד שגניבת רכוש וממון נאסרה בפסוקים אחרים בתורה [רש"י, רבנו בחיי, רא"ש, תורה תמימה]. למרות זאת, פרשנים רבים רואים בדיבר זה איסור כולל לכל סוגי הגניבות: החל מגניבת ממון, דרך רמאות במידות ומשקלות, ועד ל"גניבת דעת" והונאה [אבן עזרא, ספורנו, מלבי"ם, אברבנאל].
לֹא־תַעֲנֶה בְרֵעֲךָ עֵד שָׁקֶר: הפרשנים מדקדקים בניסוח הפסוק, שאינו אוסר על מתן "עדות שקר" אלא על היות האדם עֵד שָׁקֶר. מכאן נלמד שהאיסור מתייחס לא רק לתוכן השקרי של העדות, אלא לעצם ההתייצבות של האדם כעד שקרן (למשל בעדים זוממים, שלא היו כלל באירוע), או לאדם המארגן ומדיח אחרים להעיד שקר [אבן עזרא, שד"ל, רש"ר הירש, רבנו בחיי]. השימוש במילה בְרֵעֲךָ (ולא "באחיך") בא ללמד שהאיסור להעיד עדות שקר תקף כלפי כל אדם באשר הוא, כולל גויים [רבנו בחיי, קאסוטו, צאינה וראינה]. בנוסף להקשר המשפטי בבית הדין, האיסור מורחב גם לכל דיבור הפוגע בזולת, כגון רכילות, הוצאת שם רע, ולעג [ספורנו, מלבי"ם, אברבנאל].