הציווי שלא לשאת את שם ה׳ לשווא ממוקם מיד לאחר האיסור על עבודה זרה, כדי ללמדנו שכשם שאין לתת את כבוד ה׳ לאל אחר, כך חובה לשמור על כבוד שמו של ה׳ ולא לחללו. מי שנשבע בשקר משווה למעשה את האמת האלוהית לשקר שלו, ובכך הוא כאילו כופר במציאות ה׳ ומוכיח שאינו ירא ממנו [רמב"ן, אבן עזרא, ספורנו, רבנו בחיי, אברבנאל].
הפועל לֹא תִשָּׂא מתפרש בכמה רבדים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהכוונה לשבועה. המילה מבטאת "נשיאה" והגבהה, שכן האדם הנשבע מרומם את דבריו ומנסה לאמת אותם על ידי תלייתם בשמו הגבוה של ה׳ [ספורנו, הכתב והקבלה, רש"ר הירש]. פירוש נוסף קושר את המילה לדיבור עצמו, מלשון נשיאת קול והוצאת מילים מהשפתיים, כלומר איסור להגות את השם לחינם [רמב"ן, שד"ל, טור, רבנו בחיי]. גישה רעיונית שונה מפרשת את המילה כנשיאה פיזית או עטיית זהות. כלומר, אזהרה לאדם שלא "יישא" על עצמו את שם ה׳ כלפי חוץ ויציג את עצמו כצדיק ועובד ה׳, בעוד שלבו רחוק מכך ומעשיו מושחתים [אור החיים, נחל קדומים]. כמו כן, הדבר רומז לאדם המקבל על עצמו משרת שררה והנהגה שאינו ראוי לה [העמק דבר].
המילה לַשָּׁוְא מתארת דבר ריק, הבל, חסר תכלית או שקרי. הפרשנים מבחינים בין כמה סוגים של שימוש בשם ה׳ לשווא. ראשית, שבועה על דבר שידוע לכל שהוא הפוך מן המציאות, כגון אדם הנשבע על עמוד של אבן שהוא עשוי מזהב. שנית, שבועת שקר רגילה על דבר שאירע או לא אירע בעבר. שלישית, נשבע לבטל מצווה או לעשות דבר שאינו בגדר היכולת האנושית [רש"י, רא"ש, מלבי"ם, חזקוני, רש"ר הירש]. מעבר לשבועה, האיסור כולל גם הוצאת שם שמים לבטלה, כגון אדם המברך ברכה שאינה צריכה [רמב"ן, תורה תמימה], ויש המוסיפים שהאיסור מקיף גם שימוש בשם ה׳ לצורכי כישוף או לחשים [קאסוטו].
בניגוד לשני הדיברות הראשונים שנאמרו בגוף ראשון, כאן התורה עוברת לגוף נסתר: אֶת שֵׁם ה׳ אֱלֹהֶיךָ. שינוי זה נובע מכך שאת שני הדיברות הראשונים שמעו בני ישראל ישירות מפי הגבורה, ואילו מדיבר זה ואילך משה הוא שדיבר והעביר את המסר לעם [רמב"ן, רבנו בחיי, ביאור יש"ר, צאינה וראינה].
חתימת הדיבר, כִּי לֹא יְנַקֶּה ה׳, מדגישה את חומרתו יוצאת הדופן של החטא. בעוד שחטאים שבין אדם לחברו, כגון גזל, ניתנים לתיקון ולניקוי על ידי השבת הממון, חילול שם ה׳ אינו ניתן להשבה קלה [בכור שור, חזקוני]. בית דין של מטה אמנם עשוי להעניש את הנשבע לשקר ובכך "לנקות" אותו מבחינה משפטית ארצית, אך ה׳ אינו מנקה ומוחל על פגיעה זו בקלות, ואפילו יום הכיפורים או תשובה לבדה אינם מספיקים כדי לכפר עליה לחלוטין [תורה תמימה, מלבי"ם, שטיינזלץ, פרדס יוסף].
חומרת העוון של נשיאת שם ה׳ לשווא גדולה אף מעבירות חמורות כרצח, ניאוף וגניבה. בעוד שהרוצח או הגנב פועלים מתוך יצר של נקמה, תאווה או רווח כספי נקודתי, הנשבע לשקר עושה זאת לרוב ללא כל הנאה או רווח ממשי, מתוך הרגל פסול שהפך לשגור בפיו. קלות הראש שבה אנשים נשבעים מובילה אותם לעבור על איסור זה עשרות פעמים ביום מבלי להרגיש, והפרשנים מציינים כי עוון זה לבדו מספיק כדי להביא צרות לעולם ולהאריך את הגלות [אבן עזרא, כלי יקר, רבנו בחיי, צאינה וראינה]. לכן, חז"ל מלמדים שבשעה שאמר ה׳ דיבר זה, הזדעזע כל העולם כולו, שכן שבועת שקר פוגעת בענפי המציאות כולה, התלויים כולם בשמו של ה׳ [כלי יקר, תורה תמימה].