מסע היסטורי ורוחני כביר מתחיל בצעד של משפחה אחת, העוזבת את מולדתה ויוצאת אל עבר יעד לא נודע שנועד לשנות את פני האנושות. המניעים לעזיבת אור כשדים היו שילוב של סכנה פיזית וחיפוש אחר עתיד חדש. המשפחה נמלטה מאימתו של נמרוד ולאחר הנס שבו ניצל אברם מכבשן האש, שכן המילה אוּר מתפרשת כפשוטה כאש או כבשן [הכתב והקבלה, אלשיך, מלבי"ם], אם כי יש המציינים שמשמעות המילה בשפות קדומות היא גם עמק או ארץ שבין נהרות [אם למקרא]. מעבר לסכנה, תרח ראה שאברם בנו חשוך ילדים, וקיווה ששינוי מקום יביא לשינוי המזל [אור החיים].
הפסוק מציג מתח תחבירי מרתק: הוא פותח בלשון יחיד, וַיִּקַּח תֶּרַח, אך מיד עובר ללשון רבים, וַיֵּצְאוּ אִתָּם. מתח זה מעורר את השאלה מי באמת הוביל את המסע. גישה אחת רואה בתרח את ראש המשפחה והיוזם, שפעל מתוך אילוצים משפחתיים [מלבי"ם, רד"ק], וכיוון שאברם היה שקוע במחשבות רוחניות עמוקות ולא יכול היה לנהל את טרחת הדרך, לקח תרח את ההנהגה המעשית [העמק דבר]. עם זאת, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שאברם היה המניע האמיתי והרוח החיה מאחורי המסע. בני המשפחה יצאו לדרך בעצתו ובזכות השפעתו הרוחנית, והכתוב תולה את היציאה בתרח רק משום שאברם חלק כבוד לאביו [רמב"ן, אור החיים, קונטרס חיבה יתירה, ביאור יש"ר].
כדי ליישב את המילה אִתָּם, מסבירים פרשנים רבים כי תרח ואברם, שהיו הדמויות המרכזיות, יצאו יחד "עם" הדמויות הטפלות להם במסע – לוט ושרי [רש"י, חזקוני, גור אריה, משכיל לדוד, הטור הארוך]. מנגד, יש המפרשים כי כלל בני המשפחה והנספחים יצאו "איתם" – עם אברם, שרי ולוט, שהיוו יחד חוג פנימי מלוכד שיזם את ההליכה לכנען [קאסוטו, שד"ל].
אל המסע מצטרפים לוט ושרי. תרח לקח את לוט תחת חסותו משום שהרן אביו מת והנער נותר סמוך על שולחנו, כאשר הצירוף "בן בנו" משמעותו פשוט "נכדו" [רד"ק, קאסוטו]. לגבי שרי, הכתוב מדגיש שהיא אֵשֶׁת אַבְרָם בְּנוֹ מעבר להיותה כלתו, כדי ללמד שהיא יצאה לדרך הקשה מרצונה החופשי, מתוך אהבה לבעלה ואמונה בה׳, ולא מתוך כפייה [רד"ק]. התואר "כלה" גם מרמז על היותה הדמות שמשלימה את מעגל המשפחה [רש"ר הירש]. בנוסף, הדגשת מעמדה כאשת אברם באה ללמד שבענייני שררה והנהגה היא הלכה אחריו, למרות שרוחנית נחשב אברם טפל אליה בנבואה [כלי יקר].
יעדם של היוצאים היה לָלֶכֶת אַרְצָה כְּנַעַן. הבחירה בכנען לא הייתה מקרית. ארץ זו הייתה מוכנה להתעלות רוחנית, אווירה מחכים, והיא לא ניזוקה במי המבול [ספורנו]. אברם גם הבין מנבואת נח העתיקה שייעודם של בני שם לגדולה יתממש בארץ זו [חזקוני, ביאור יש"ר]. הדרך לכנען הייתה כרוכה במסע עצום ומורכב של חציית מדבריות, שחייב את השיירה לעלות צפונה לאורך נהר הפרת [ביאור שטיינזלץ].
למרות היעד הברור, המסע נעצר באמצע הדרך: וַיָּבֹאוּ עַד־חָרָן וַיֵּשְׁבוּ שָׁם. תרח, שאמנם היה מוכן לברוח מאור כשדים, לא הצליח לנתק את עצמו לחלוטין מסביבתו המוכרת ומעבודת האלילים. כשהגיע לחרן, עיר ספר קרובה ומוכרת שבה חיו קרובי משפחתו, תש כוחו הרוחני והוא החליט להשתקע שם [רד"ק, רש"ר הירש, קאסוטו, ביאור יש"ר]. מכיוון שיציאתו של תרח נבעה מפחד ולא מחיבת הארץ, הוא לא זכה להשלים את המסע [אלשיך]. לעומתו, אברם נשאר בחרן מתוך מחויבות למצוות כיבוד אב, וניצל את שנות הישיבה שם כדי להפיץ את האמונה באל אחד, לאסוף סביבו מאמינים, לתקן את קלקולי הדורות הקודמים ולהמתין לציווי המפורש של ה׳ שיורה לו להמשיך לבדו אל הארץ המובטחת [חומש קה"ת].